10 cạm bẫy của thanh thải lactate trong sepsis

Người dịch: BS Nguyễn Thanh Tuấn – khoa ICU bệnh viện Hữu Nghị Đa Khoa Nghệ An.

Xem và tải PDF, tại đây

1 Vấn đề về sự thanh thải

Thanh thải là quá trình loại bỏ 1 chất ra khỏi máu, được biểu thị bằng thể tích (milliliters) trên thời gian (phút). Tuy nhiên, sự thay đổi nồng độ Lactate trong máu bằng tổng của quá trình sản xuất liên tục và quá trình loại bỏ khỏi máu nhờ bài tiết (nước tiểu, mồ hôi...) + chuyển hóa (đi vào tế bào như 1 nguồn năng lượng trực tiếp, chuyển thành Glucose bởi gan). Để nói về “thanh thải Lactate” [1] thuật ngữ “ giảm nồng độ trong máu"có thể sai và gây nhầm lẫn. Sau khi xem xét 96 nghiên cứu, Vincent và cộng sự [1] đã kết luận rằng với bằng chứng gần đây, các phép đo lactat sau mỗi 1–2 giờ sẽ cung cấp dữ liệu liên quan với lâm sàng về sự giảm nồng độ Lactate.

2 Nồng độ Lactate: Sản xuất và thanh thải 

Trong thực hành lâm sàng, sự thay đổi nồng độ Lactate theo thời gian được cho là phản ánh sự thay đổi quá trình sản xuất Lactate. Vì tăng Lactate thường liên quan với rối loạn chức năng tuần hoàn, chúng ta thường nghĩ rằng giảm nồng độ Lactate liên quan với cải thiện trạng thái tuần hoàn và giảm quá trình sản xuất Lactate (nhưng không thể chứng minh). Tuy nhiên, ở trạng thái sốc, Độ thanh thải thực sự ở cả bệnh nhân Sepsis ổn định và động vật bị sốc nhiễm trùng đều giảm đáng kể, do đó, tình trạng tăng Lactate máu dai dẳng hoặc thậm chí tăng động học lactat có thể phản ánh giảm thanh thải thay vì tăng sản xuất Lactate [2, 3]. Điều này thường thấy ở bệnh nhân viêm gan cấp do thiếu máu cục bộ trong sốc. Thêm vào đó, quá trình chuyển hóa phức tạp Lactate trong và giữa các tế bào khiến cho sự hiểu biết về sinh lý Lactate trong sốc của chúng ra bị hạn chế rất nhiều (xem phần. “Lactate như 1 chất nền”).

3 Lactate và chuyển hóa Glucose.

Vì Lactate là 1 sản phẩm bình thường trong quá trình chuyển hóa Glucose và Pyruvate, bất kì sự gia tăng chuyển hóa Glucose hoặc giảm chuyển hóa Pyruvate nào cũng sẽ làm tăng nồng độ Lactate, kể cả trong trường hợp oxy hóa mô đầy đủ (thường gặp trong truyền epinephrine). Trong Sepsis, sự xuất hiện đáp ứng viêm liên quan với sự gia tăng phân hủy đường và giảm nồng độ enzyme Pyruvate dehydrogenase (1 enzyme quan trọng để pyruvate đi vào chu trình Krebs). Do đó, nồng độ pyruvate trong bào tương tăng, nhưng tỉ số Pyruvate/Lactate vẫn bảo tồn, dẫn đến việc hình thành nhiều Lactate hơn, và nồng độ Lactate tăng. Ở con đường này, mối quan hệ nhân quả giữa tăng sản xuất Lactate với giảm oxy mô có thể bị nhầm lẫn với quá trình đáp ứng với stress làm tăng chuyển hóa glucose, dẫn đến tăng nồng độ Lactate[4]. Thêm vào đó, mặc dù Lactate có thể giảm đáng kể nhờ cải thiện quá trình chuyển hóa nó bằng cách truyền dichloroacetate, điều này sẽ không làm thay đổi tỉ lệ sống sót, vì không giải quyết được nguyên nhân gốc rễ [5]. Điều tương tự cũng có thể áp dụng cho việc điều chỉnh tình trạng nhiễm toan khi có nồng độ lactat tăng vì mối quan hệ giữa độ pH, quá trình đường phân kỵ khí và nồng độ lactat có thể phức tạp vẫn và chưa được hiểu biết đầy đủ. [6, 7].

4 Lactate như là 1 chất nền

Giống như glucose, Lactate có thể đóng vai trò là chất nền cho quá trình trao đổi chất. Đặc biệt, trong stress (ví dụ Sepsis), thông qua một số hình thức vận chuyển, Lactat cung cấp năng lượng cho tế bào. Đầu tiên là sự vận chuyển Lactate từ cơ quan này sang cơ quan khác. Lactate được sản xuất ở cơ được đưa đến Gan để tham gia vào chu trình Cori để tổng hợp glucose, sau đó, thông qua quá trình đường phân có thể tạo nên Lactate phụ thuộc vào năng lượng sinh học ở gan. Thêm vào đó, thận là nơi chuyển hóa Lactate lên đến 50%. Thứ 2 là sự vận chuyển Lactate từ tế bào đến tế bào. hình thức này đặc biệt đóng vai trò quan trọng ở não, nơi Lactate có thể trở thành vật chất năng lượng quan trọng hơn glucose [8]. Lactate được vận chuyển từ astrocytes đến neurons bởi các chất vận chuyển chuyên dụng và sau đó được chuyển thành pyruvate boi Lactate dehydrogenase loại 1. Sau đó, Pyruvate vào chu trình Krebs để tạo ra ATP. Thứ 3 là sự vận chuyển bên trong tế bào, nơi Lactate, vốn được tạo ra từ quá trình đường phân ở bào tương, được vận chuyển vào chất nền ty thể để tăng nồng độ NAD dạng khử (NADH), cung cấp 1 gradient proton để tạo ra năng lượng bằng chuỗi vận chuyển electron.

5 Lactate và rối loạn chức năng gan

Gan, nơi chịu trách nhiệm chuyển hóa 60% Lactate hệ thống, là một cơ quan dễ bị tổn thương trong rối loạn tuần hoàn cấp tính liên quan đến Sepsis. Sự đóng góp của gan vào quá trình tăng Lactate máu dai dẳng có thể nhiều hơn suy nghĩ trước đây có thể do nhiều cơ chế. Không còn nghi ngờ gì, thiếu máu cục bộ tuần hoàn gan-tạng có thể góp phần trong 1 số trường hợp đặc biệt, không chỉ giới hạn trong Sốc nhiễm trùng [9].

Mặt khác, sự suy giảm khả năng thanh thải Lactate ngoại sinh sớm và nghiêm trọng, không liên quan đến tình trạng giảm tưới máu gan, đã được chứng minh trong điều kiện thực nghiệm [3].

6 Nồng độ Lactate trong dịch truyền hồi sức.

Truyền Dung dịch Lactated Ringer có vẻ không làm tăng nồng độ Lactate trong hệ tuần hoàn ở người lớn có huyết động ổn định, cũng không làm trầm trọng thêm tình trạng nhiễm toan chuyển hóa trong quá trình truyền 1 Lít trong 60 phút [10]. Chỉ khi truyền với thể tích lớn (180mL/kg/h) nồng độ Lactate mới tăng đáng kể [11]. Ngược lại, tác dụng đêm của dung dịch Ringer, nhờ sự khác biệt về anion sinh lý mạnh hơn, có thể có tác động tích cực đến pH máu.

7 Lactate và các chất gây nhiễu kết quả Lactate

Vì mỗi lần tăng chuyển hóa glucose có thể làm tăng nồng độ Lactate, nên có nhiều yếu tố gây nhầm lẫn trong việc sử dụng Lactate trong lâm sàng. Được biết đến nhiều nhất trong thực hành lâm sàng đó là việc sử dụng catecholamines ở bệnh nhân Sốc nhiễm trùng,

tăng chuyển hóa Glucose do kiềm hóa, lọc máu liên tục với dịch thay thế chứa Lactate, rối loạn chức năng gan, và sản xuất Lactate ở phổi. Ngoài ra, sử dụng 1 số thuốc đặc hiệu đã cho thấy liên quan với tăng Lactate (chất ức chế phiên mã ngược nucleoside trong điều trị HIV, Metformin) và ngộ độc (ethylene glycol, methanol, và steroids) [4, 12].

8 Lactate với tình trạng có hoặc không có giảm tưới máu mô với giảm oxy mô

Tăng Lactate máu dai dẳng đặc biệt khó phân tích. ít nhất 4 cơ chế bệnh sinh liên quan: 1, Đường phân kỵ khí ở khu vực giảm tưới máu, đặc biệt khi có mặt rối loạn vi tuần hoàn nặng nề [13]; 2, Đường phân hiếu khí do adrenergic liên quan với stress; 3,Giảm thanh thải Lactate ở gan; và 4, Rối loạn chức năng ty thể gây hạn chế chuyển hóa Pyruvate [14, 15]. Việc nhận biết dấu hiệu lâm sàng của tình trạng tăng Lactate máu liên quan đến giảm tưới máu rất quan trọng vì việc tối ưu hóa lưu lượng máu toàn thân trong bối cảnh này có thể đảo ngược tình trạng giảm tưới máu đang diễn ra và cải thiện tiên lượng. Ngược lại, việc tiếp tục bổ sung các biện pháp hồi sức trong các trường hợp không liên quan đến giảm tưới máu có thể gây hại do hồi sức quá mức. Gần đây chúng tôi đề xuất việc phân tích đồng thời 3 thông số nhạy cảm với lưu lượng như: Độ bão hòa O2 trong máu tĩnh mạch trung tâm (ScvOz), chênh lệch pCO2 giữa máu tĩnh mạch trung tâm động mạch (Pcv-aCO2) và tưới máu ngoại vi (thời gian đổ đầy mao mạch, chỉ số tưới máu ngoại vi, nhiệt độ da, dấu hiệu lốm đốm) có thể hữu ích trong việc gợi ý sự hiện diện của tình trạng giảm tưới máu trong bối cảnh tăng Lactate máu [15, 16].

Ngoài Pcv-aCO2, chúng ta có thể sử dụng thương số Pcv- aCO2/ Pa-vO2 (Pa-vOz: chênh áp giữa áp lực oxy động mạch - tĩnh mạch) như là 1 dấu hiệu giảm tưới máu mô- 1 nguyên nhân gây tăng Lactate [17]. Tăng Lactate máu dai dẳng mà không có giảm tưới máu mô có thể liên quan với kết cục tốt hơn và gợi ý các nguyên nhân khác không liên quan đến giảm tưới máu [15] (hình. 1).

9 Lactate là 1 chỉ dấu mức độ nặng

Bằng chứng rất rõ ràng cho thấy Lactate là dấu hiệu mức độ nặng của bệnh trong stress sinh lý. Trong Sepsis, nó là một yếu tố dự báo tỷ lệ tử vong mạnh mẽ. Trong thử nghiệm ARISE gần đây, dữ liệu đã được thu thập theo hướng dự đoán về mức độ Lactate khi phân bổ ngẫu nhiên [18]. Khoảng 1/3 bệnh nhân được phân bố ngẫu nhiên do tăng lactat máu đơn độc và so sánh với những bệnh nhân được phân bổ ngẫu nhiên do hạ huyết áp đơn độc. Mặc dù có độ tuổi và nguồn lây nhiễm tương tự, những bệnh nhân tăng lactate máu đơn độc có nguy cơ tử vong trong 90 ngày cao gấp 1,7 lần và khả năng xuất viện sống sót từ ICU và bệnh viện ít hơn.

Giá trị tiên đoán này đã được công nhận theo định nghĩa đồng thuận SEPSIS-3 về sốc, đòi hỏi phải có tăng Lactate máu [19].

10 Lactate là mục đích của cái gì?

Lactat rất phức tạp vì nó là 1 một phân tử, chất nền, chất đánh dấu sinh học, nguồn năng lượng, thành phần của một số dịch truyền tĩnh mạch và chất điều biến chính của năng lượng sinh học tế bào trong quá trình stress sinh lý [20]. Sự phức tạp như vậy khiến cho việc xác định Lactate là mục tiêu, dấu hiệu nào đó trở nên bất khả thi. Việc tìm cách hạ thấp nồng độ Lactate (bằng mọi cách có thể vì có nhiều thứ điều chỉnh nồng độ lactat trong máu) không có độ tin cậy và logic về mặt huyết động học, năng lượng sinh học hoặc bảo vệ mô.Trên thực tế, có thể có ý nghĩa sinh học hơn khi cung cấp Lactate hỗ trợ cho quá trình sử dụng và tạo ra Lactate trong Sepsis hoặc trong các tình huống stress sinh lý khác. Cho đến khi chúng ta có thể xác định các mục tiêu mà chúng ta muốn đạt được bằng cách điều chỉnh Lactate và có phương tiện để đo lường xem chúng ta đã đạt được các mục tiêu đó hay chưa, thì ý tưởng tìm cách giảm Lactate bằng cách tăng "độ thanh thải" của nó trong Sepsis vừa là ảo tưởng vừa là sự điên rồ.

11 Tài liệu tham khảo

1. Vincent JL, Quintairos ESA, Couto L Jr, Taccone FS (2016) The value of blood Lactate kinetics in critically ill patients: a systematic review. Crit Care20:257

2. Levraut J, Ciebiera JP, Chave S, Rabary O, Jambou P, Carles M, Grimaud D (1998) Mild hyperLactatemia in stable septic patients is due to impaired Lactate clearance rather than overproduction. Am J Respir Crit Care Med157:1021-1026

3. Tapia P, Soto D, Bruhn A, Alegria L, Jarufe N, Luengo C, Kattan E, Regueira T, Meissner A, Menchaca R, Vives MI, Echeverria N, Ospina-Tascon G, Bakker J, Hernandez G (2015) Impairment of exogenous Lactate clearance in experimental hyperdynamic septic shock is not related to total liver hypoperfusion. Crit Care 19:188

4. Garcia-Alvarez M, Marik P, Bellomo R (2014) Sepsis-associated hyperlac-tatemia. Crit Care 18:503

5. Stacpoole PW, Wright EC, Baumgartner TG, Bersin RM, Buchalter S, Curry SH, Duncan CA, Harman EM, Henderson GN, Jenkinson S (1992) A controlled clinical trial of dichloroacetate for treatment of lactic acidosis in adults. The Dichloroacetate-Lactic Acidosis Study Group. N Engl J Med327:1564-1569

6. Figge J, Bellomo R, Egi M (2018) Quantitative relationships among plasmaLactate, inorganic phosphorus, Albumin, unmeasured anions and the anion gap in lactic acidosis. J Crit Care 44:101-110

7. Mohr NM, Vakkalanka JP, Faine BA, Skow B, Harland KK, Dick-Perez R, FullerBM, Ahmed A, Simson SQ (2018) Serum anion gap predicts Lactate poorly, but may be used to identify Sepsis patients at risk for death: a cohort study. J Crit Care 44:223-228

8. Brooks GA (2009) Cell-cell and intracellular Lactate shuttles. J Physiol587:5591-5600

9. Hernandez G, Regueira T, Bruhn A, Castro R, Rovegno M, Fuentealba A, Veas E, Berrutti D, Florez J, Kattan E, Martin C, Ince C (2012) Relationship ofsystemic, hepatosplanchnic, and microcirculatory perfusion parameters with 6-hour Lactate clearance in hyperdynamic septic shock patients: an acute, clinical-physiological, pilot study. Ann Intensive Care 2:44

10. Didwania A, Miller J, Kassel D, Jackson EV Jr, Chernow B (1997) Effect of intravenous Lactated Ringer's solution infusion on the circulating Lactateconcentration: Part 3. Results of a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Crit Care Med 25:1851-1854 

11. Boysen SR, Dorval P (2014) Effects of rapid intravenous 100% L- isomerLactated Ringer's administration on plasma Lactate concentrations inhealthy dogs. J Vet Emerg Crit Care (San Antonio) 24:571-577

12. Jansen TC, van Bommel J, Bakker J (2009) Blood Lactate monitoring in critically ill patients: a systematic health technology assessment. Crit Care Med 37:2827-2839

13. Hernandez G, Boerma EC, Dubin A, Bruhn A, Koopmans M, Edul VK, Ruiz C, Castro R, Pozo MO, Pedreros C, Veas E, Fuentealba A, Kattan E, Rovegno M, Ince C (2013) Severe abnormalities in microvascular perfused vessel density are associated to organ dysfunctions and mortality and can be predicted by hyperLactatemia and norepinephrine requirements in septicshock patients. J Crit Care 28:538-e9

14. Hernandez G, Luengo C, Bruhn A, Kattan E, Friedman G, Ospina-Tascon GA, Fuentealba A, Castro R, Regueira T, Romero C, Ince C, Bakker J (2014) When to stop septic shock resuscitation: clues from a dynamic perfusion monitoring. Ann Intensive Care 4:30

15. Alegria L, Vera M, Dreyse J, Castro R, Carpio D, Henriquez C, Gajardo D, Bravo S, Araneda F, Kattan E, Torres P, Ospina-Tascon G, Teboul JL, BakkerJ, Hernandez G (2017) A hypoperfusion context may aid to interpret hyperLactatemia in Sepsis-3 septic shock patients: a proof-of- concept study. Ann Intensive Care 7:29

16. Ait-Oufella H, Bakker J (2016) Understanding clinical signs of poor tissueperfusion during septic shock. Intensive Care Med 42:2070-2072 17. Ospina-Tascon GA, Umana M, Bermudez W, Bautista-Rincon DF, Hernan- dez G, Bruhn A, Granados M, Salazar B, Arango-Davila C, De Backer D (2015) Combination of arterial Lactate levels and venous-arterial CO2 to arterial-venous O2 content difference ratio as markers of resuscitation in patients with septic shock. Intensive Care Med 41:796-805

18. Gotmaker R, Peake SL, Forbes A, Bellomo R, ARISE Investigators (2017) Mortality is greater in septic patients with hyperLactatemia than with refractory hypotension. Shock 48:294-300

19. Shankar-Hari M, Phillips GS, Levy ML, Seymour CW, Liu VX, Deutschman CS, Angus DC, Rubenfeld GD, Singer M, Sepsis Definitions Task Force (2016) Developing a new definition and assessing new clinical criteria forseptic shock: for the third international consensus definitions for Sepsis and septic shock (Sepsis-3). JAMA 315:775-787

20. Garcia-Alvarez M, Marik P, Bellomo R (2014) Stress hyperlactataemia:present understanding and controversy. LancetDiabetes Endocrinol2:339-347