Tolbutamid (Tolbutamidum)

Tolbutamid là 1-butyl-3-[(4-methylphenyl) sulfonyl] ure, phải chứa từ 99,0 % đến 101,0 % C₁₂H₁₈N₂O₃S, tính theo chế phẩm đã làm khô.

1 Tính chất

Bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng. Thực tế không tan trong nước, tan trong aceton và ethanol 96 %, tan trong các dung dịch hydroxyd kiềm loãng.

2 Định tính

Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau:

Nhóm I: A, B.

Nhóm II: B, C, D.

A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của tolbutamid chuẩn.

B. Điểm chảy từ 126 °C đến 130 °C (Phụ lục 6.7).

C. Hòa tan 25,0 mg chế phẩm trong methanol (TT) và pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi. Phổ hấp thụ tử ngoại (Phụ lục 4.1) của dung dịch thu được trong khoảng bước sóng từ 245 nm đến 300 nm, có 3 cực đại hấp thụ ở 258 nm, 263 nm, 275 nm và một vai tại 268 nm.

Pha loãng 10,0 ml dung dịch trên thành 250,0 ml bằng methanol (TT). Đo phổ hấp thụ trong khoảng bước sóng 220 nm đến 235 nm, dung dịch có một cực đại hấp thụ tại 228 nm, giá trị A (1 %, 1 cm) tại 228 nm từ 480 đến 520.

D. Hòa tan 0,2 g chế phẩm trong 8 ml Dung dịch acid sulfuric 50 % (TT) và đun nóng dưới sinh hàn hồi lưu 30 min. Để nguội, thu được các tinh thể sau khi kết tinh lại từ nước nóng và sấy ở 105 °C, có điểm chảy (Phụ lục 6.7) từ 135 °C đến 140 °C.

3 Độ trong và màu sắc của dung dịch

Hòa tan 0,2 g chế phẩm trong 5 ml dung dịch natri hydroxyd loãng (TT) và thêm 5 ml nước. Dung dịch phải trong (Phụ lục 9.2) và không màu (Phụ lục 9.3, phương pháp 2).

4 pH

Từ 4,5 đến 5,5 (Phụ lục 6.2).

Lấy 2,0 g chế phẩm, thêm 50 ml nước không có carbon dioxyd (TT) và đun nóng ở 70 °C trong 5 min. Làm nguội nhanh và lọc.

5 Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3). Chuẩn bị các dung dịch ngay trước khi dùng.

Pha động: Acetonitril (TT₁) - Dung dịch đệm pH 3,5 (35: 65).

Dung dịch đệm pH 3.5: Dung dịch Kali dihydrophosphat 1,36 g/l được điều chỉnh đến pH 3,5 bằng acid phosphoric (TT).

Dung dịch thử: Hòa tan 50 mg chế phẩm trong pha động và pha loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (1): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml bằng pha động. Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 10,0 ml bằng pha động.

Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 10 mg toluensulfonamid (TT) (tạp chất A) và 10 mg toluensulfonylure (TT) (tạp chất B) trong pha động và pha loãng thành 10,0 ml với cùng dung môi. Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 100,0 ml bằng pha động.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (25 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh end- capped octadecylsilyl silica gel dùng cho sắc ký (5 µm).

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 230 nm.

Tốc độ dòng: 1,5 ml/min.

Thể tích tiêm: 20 µl.

Cách tiến hành:

Tiến hành sắc ký với thời gian gấp 1,5 lần thời gian lưu của tolbutamid.

Định tính các tạp chất: Sử dụng sắc ký đổ của dung dịch đối chiếu (2) để xác định pic của tạp chất A và B.

Thời gian lưu tương đối so với tolbutamid (thời gian lưu khoảng 18 min): Tạp chất B khoảng 0,2; tạp chất A khoảng 0,3.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2), độ phân giải giữa pic của tạp chất A và pic của tạp chất B không được nhỏ hơn 2,0.

Giới hạn:

Các tạp chất: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,10 %).

Tổng diện tích pic của tất cả các tạp chất không được lớn hơn 3 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,3 %).

Bỏ qua những pic có diện tích nhỏ hơn 0,5 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,05%).

Ghi chú:

Tạp chất A: (4-methylphenyl)sulfonamid (toluenesulfonamid).

Tạp chất B: 1-[(4-methylphenyl)sulfonyl] ure (toluenesulfonylure).

Tạp chất C: 1-azepan-1-yl-3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]ure (tolazamid).

6 Kim loại nặng

Không được quá 10 phần triệu (Phụ lục 9.4).

Hòa tan 1,0 g chế phẩm trong hỗn hợp aceton - nước (85 : 15) và pha loãng thành 20 ml với cùng hỗn hợp dung môi. Lấy 12 ml dung dịch thu được tiến hành thử theo phương pháp 2.

Chuẩn bị dung dịch chì mẫu 0,5 phần triệu Pb bằng cách pha loãng dung dịch chì mẫu 100 phần triệu Pb (TT) bằng hỗn hợp aceton - nước (85 : 15).

7 Mất khối lượng do làm khô

Không được quá 0,5 % (Phụ lục 9.6). (1,000 g, 105 °C).

8 Tro sulfat

Không được quá 0,1 % (Phụ lục 9.9, phương pháp 2).

Dùng 1,0 g chế phẩm.

9 Định lượng

Hòa tan 0,250 g chế phẩm trong hỗn hợp 20 ml nước và 40 ml Ethanol 96 % (TT). Chuẩn độ bằng dung dịch natri hydroxyd 0,1 N (CĐ), dùng 1 ml dung dịch phenolphtalein (TT) làm chỉ thị.

1 ml dung dịch natri hydroxyd 0,1N (CĐ) tương đương với 27,03 mg C₁₂H₁₈N₂O₃S.

10 Bảo quản

Trong bao bì kín.

11 Loại thuốc

Chống đái tháo đường.

12 Chế phẩm

Viên nén.