Levosulpiride

Bài viết này không nằm trong Dược thư quốc gia Việt Nam 2022 lần xuất bản thứ 3

Levosulpiride là đồng phân đối quang của sulpiride; có tác dụng kháng dopaminergic (Dopamin D2) chọn lọc, được chỉ định làm thuốc chống loạn thần, thuốc chống nôn, buồn nôn. Trong bài viết này, Trung Tâm Thuốc Central Pharmacy (trungtamthuoc.com) xin gửi đến bạn đọc thông tin chi tiết về Levosulpiride cũng như ứng dụng trên lâm sàng của thuốc.

1 Tổng quan về hoạt chất Levosulpiride

1.1 Định danh và công thức cấu tạo

Tên gọi: Levosulpiride (Levosulpirid)

Danh pháp: N-[[(2S)-1-etylpyrrolidin-2-yl]metyl]-2-metoxy-5-sulfamoylbenzamit 

Công thức phân tử: C₁₅H₂₃O₄S

Phân tử khối: M = 341,43.

Levosulpiride là đồng phân ( S )-(−)-; đồng phân đối ảnh của Sulpiride.

1.2 Phân nhóm dược lý

Mã ATC: N05AL07

Nhóm thuốc: Thuốc chống loạn thần không điển hình.

Dạng thuốc và hàm lượng:

• Viên nén: thuốc Levosulpiride 25mg; thuốc Levosulpiride 50mg, Levosulpiride 100mg,..
• Dung dịch tiêm: 12.5 mg/ml, 25 mg/ml

2 Tác dụng của Levosulpiride

2.1 Dược lực học và cơ chế tác dụng

Levosulpiride 25mg, Levosulpiride 50mg là thuốc gì?

2.1.1 Cơ chế tác dụng

Levosulpiride là một đồng phân của Sulpiride phát huy tác dụng prokinetic của nó thông qua cơ chế kép: 1) như một chất đối kháng thụ thể D(2) dopamin và 2) như một chất chủ vận thụ thể serotonin 5HT(4), khiến thuốc này có tác dụng cholinergic.

Levosulpride là một thuốc chống loạn thần không điển hình ngăn chặn các thụ thể D2 dopaminergic ở tiền synap. Cả Sulpiride và Levosulpiride đều cho thấy khản năng đối kháng trên các thụ thể D3 và D2 có ở mặt trước và mặt sau synap.

Ở liều thấp, Levosulpride có ái lực cao hơn và gắn kết với các thụ thể dopamin mặt trước synap, làm giảm quá trình tổng hợp và giải phóng dopamin trong khi nó gây ra sự đối kháng thụ thể D2 sau synap ở liều cao hơn.

Tác dụng liên quan đến liều lượng của levosulpiride đối với các hành vi khác nhau này có thể được giải thích như sau: cấu trúc hệ viền bị ảnh hưởng bởi levosulpiride ở liều thấp hơn so với liều ảnh hưởng đến thể vân, chịu trách nhiệm về tác dụng phụ ngoại tháp, khác với haloperidol, ảnh hưởng đến cả hai cấu trúc ở cùng liều lượng

Chính nhờ khả năng liên kết có tính chọn lọc này của Levosulpride giải thích hiệu quả của nó trong việc quản lý các triệu chứng tích cực và tiêu cực của bệnh tâm thần phân liệt.

Sự có mặt của Levosulpride tăng cường quá trình giải phóng acetylcholine, làm tăng nhu động của dạ dày và ruột, đồng thời ngăn ngừa trào ngược (axit đi lên ống dẫn thức ăn). 

2.1.2 Dược lực học

Giống như các chất an thần cổ điển, Levosulpride gây đối kháng với một số tác dụng của thuốc dopaminergic, bao gồm tác dụng gây nôn, tác dụng an thần và hạ huyết áp của apomorphine ở người.

Tương tự như sulpiride, Levosulpride cũng gây ra sự gia tăng số lượng dopamine trong hệ thống nigrostriborn, mesolimbic và mesocortical, tăng tiết prolactin ở cả động vật thí nghiệm và người.

Sulpiride là một chất ức chế đặc hiệu của quần thể DZ của các thụ thể dopaminergic, kết quả làm tăng lượng dopamine trong các vùng tận cùng của dopaminergic, được xác định bởi nồng độ axit homovanillic tăng lên trong não, mà không làm thay đổi nồng độ của dopamine.

Mặc dù, In vivo sulpiride hiển thị một số đặc tính an thần tương tự như các thuốc an thần điển hình; tuy nhiên, điểm khác biệt khiến nó trở thành hợp chất chính của cái gọi là 'tác nhân an thần kinh không điển hình' đó là hoạt động giải ức chế và chỉ xuất hiện tác dụng an thần ở liều rất cao của thuốc

Hoạt tính chống nôn mạnh của L-sulpiride đã được chứng minh khi so sánh với o-sulpiride và racemic sulpiride trong tình trạng nôn do apomorphine gây ra, hoặc so với các loại thuốc kháng dopaminergic hiệu quả khác ở các thử nghiệm trên người và động vật. Tác dụng chống nôn của Levosulpiride được chứng minh mạnh hơn nhiều lần so với Dsulpiride và phân tử racemic.

2.2 Dược động học

Levosulpiride thể hiện các đặc tính dược động học tuyến tính trong khoảng liều từ 25 đến 100 mg theo đường uống và từ 25 đến 75 mg khi tiêm IM.

Hấp thu

Sinh khả dụng của levosulpiride qua đường tiêm và  lần lượt là 96,8% và 23,4%

AUC 0−t trung bình tương ứng tăng lần lượt từ 449 lên 1443 ng/giờ/mL khi uống và từ 2874 lên 7559 ng/giờ/mL với đường tiêm.

Sau nhiều lần sử dụng thuốc, trạng thái ổn định đạt được vào ngày thứ 4 của chế độ đa liều với chỉ số tích lũy lần lượt là 1,8 và vào ngày thứ 2 của chế độ đa liều với chỉ số tích lũy là 1,3.

Phân bố

Levosulpiride phân bố nhanh vào các mô, qua được sữa mẹ nhưng qua hàng rào máu – não kém. Thuốc liên kết với protein huyết tương thấp (< 40%).

Thải trừ

Chủ yếu qua nước tiểu. Thời gian bán thải trong huyết tương: 9,7 giờ (uống); 4,3 giờ (IV).

3 Levosulpiride được dùng trong trường hợp nào

3.1 Chỉ định của Levosulpiride

Levosulpiride được sử dụng trong điều trị:

• Bệnh trào ngược dạ dày thực quản (trào ngược axit)

• Hội chứng ruột kích thích, chứng ợ nóng

• Tâm thần phân liệt và trầm cảm

• Hội chứng bỏng miệng.

3.2 Vai trò của Levosulpiride trong lâm sàng

3.2.1 Levosulpiride: Đánh giá về việc sử dụng lâm sàng trong tâm thần học

Các thử nghiệm lâm sàng đã cho thấy Levosulpiride có hoạt động kháng dopaminergic trung tâm lớn hơn, tác dụng chống nôn và chống khó tiêu và độc tính cấp tính thấp hơn so với cả hai dạng racemic vaf và dextro.

Một số nghiên cứu lâm sàng chỉ ra rằng levosulpiride có hiệu quả điều trị trong các rối loạn trầm cảm và somatoform, cũng như ở những bệnh nhân tâm thần phân liệt với các đặc điểm tiêu cực chiếm ưu thế. Tất cả các nghiên cứu có kiểm soát đều báo cáo tần suất thấp các tác dụng phụ ngoại tháp và tự chủ. Sự gia tăng nồng độ prolactin trong huyết tương là nhược điểm chính của việc sử dụng thuốc, nhưng tần suất của nó có thể giảm khi dùng liều thấp.

Thử nghiệm: Levosulpiride so với pimozide trong các triệu chứng tiêu cực của bệnh tâm thần phân liệt

Levosulpiride liều thấp cho thấy hiệu quả điều trị rõ ràng đối với các triệu chứng tiêu cực của bệnh tâm thần phân liệt. Hoạt tính điều trị của levosulpiride cao hơn so với pimozide. Một loại hiệp lực đặc biệt giữa levosulpiride và Haloperidol cũng đã được đề xuất, vì các triệu chứng tiêu cực của bệnh tâm thần phân liệt, không thuyên giảm chỉ bằng haloperidol, đã được cải thiện đáng kể bằng cách thêm levosulpiride vào lịch trình điều trị. Sự kết hợp của levosulpiride cộng với haloperidol không làm tăng tỷ lệ tác dụng phụ; trên thực tế, tỷ lệ tác dụng phụ khi điều trị phối hợp đã giảm so với khi điều trị bằng haloperidol đơn trị liệu

3.2.2 Levosulpiride trong rối loạn somatoform (Rối loạn bản thể)

Bảy mươi bốn bệnh nhân mắc somatoform đã được điều trị trong 4 tuần bằng levosulpiride (50 mg, 2 lần) trong một thử nghiệm mù đôi với giả dược.  Kết quả cho thấy Levosulpiride làm giảm đáng kể số lượng các triệu chứng somatoform so với giả dược ( P = 0,007) sau 4 tuần điều trị. 80% phản ứng tích cực đã được quan sát thấy trong quá trình điều trị bằng levosulpiride theo trình tự giả dược-levosulpiride; mặt khác, chỉ có 44% phản ứng tích cực được tìm thấy trong quá trình điều trị bằng hợp chất có hoạt tính trong chuỗi levosulpiride-giả dược ( P <0,002). Levosulpiride cũng xác định giảm rõ rệt hơn tổng số triệu chứng somatoform so với giả dược ( P <0,001). Không có sự khác biệt về tác dụng phụ nội tiết và kháng cholinergic giữa levosulpiride và giả dược. Trong nhóm levosulpiride, tỷ lệ bệnh nhân cao hơn (13,4 so với 2,8%; P = 0,029) có dấu hiệu liên quan đến hệ thống ngoại tháp so với giả dược.

3.2.3 Vai trò của Levosulpiride trong điều trị chứng khó tiêu chức năng và chậm làm rỗng dạ dày

Với liều 25mg ba lần mỗi ngày, levosulpiride cho thấy hiệu quả làm tăng tốc độ làm rỗng dạ dày và túi mật. 

Levosulpiride đã được đánh giá trong 15 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi ở bệnh nhân mắc chứng khó tiêu (n = 1818, trong đó 676 người được điều trị bằng levosulpiride) và 11 thử nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân bị nôn (n = 718, trong đó 383 người được điều trị với levosulpirid). Nó đã được chứng minh là có hiệu quả trong điều trị chứng khó tiêu (chứng khó tiêu chức năng hoặc hữu cơ, liệt dạ dày do tiểu đường và viêm thực quản trào ngược), phòng ngừa và điều trị chứng nôn do điều trị do các tác nhân dược lý (thuốc gây mê, hóa trị liệu chống ung thư, Calcitonin) và điều trị bệnh không nghiêm trọng. - Buồn nôn và nôn do điều trị. Tỷ lệ tác dụng phụ là 11% ở 840 bệnh nhân mắc chứng khó tiêu; hầu hết đều nhẹ và chỉ có 8 trường hợp (0,9%) phải ngừng điều trị.

3.2.4 Nghiên cứu hiệu quả của Levosulpiride trong quản lý xuất tinh sớm 

Xuất tinh sớm (PE) là một trong những nguyên nhân chính gây rối loạn chức năng tình dục. Levosulpiride là một loại thuốc ngoài kê đơn đang được sử dụng để điều trị Xuất tinh sớm ở nam giới.

Khi so sánh việc sử dụng levosulpiride và Paroxetine ở bệnh nhân đang có tình trạng xuất tinh sớm, kết quả cho thấy cả 2 thuốc cho hiệu quả cải thiện như nhau về chỉ số xuất tinh sớm (IPE) và thời gian trễ xuất tinh trong âm đạo (IELT) cũng như điểm thỏa mãn tình dục

4 Liều dùng - Cách dùng Levosulpiride

Người lớn

Làm giảm các triệu chứng khó tiêu chức năng: 75 mg/ ngày, chia 3 lần.

Điều trị tâm thần phân liệt cấp và mạn tính: 200 - 300 mg/ ngày, chia 3 lần.

Trẻ em

Trẻ em trên 14 tuổi: Giảm liều hàng ngày.

Trẻ em dưới 14 tuổi: Chưa có nghiên cứu về tác dụng và an toàn của thuốc trên trẻ em dưới 14 tuối.

Người suy thận: 

Giảm liều dùng hoặc tăng khoảng cách giữa các lần dùng thuốc tùy thuộc độ thanh thải creatinin, cụ thể như sau:

• Độ thanh thải creatinin 30 - 60 ml/ phút: Dùng liều bằng 2/3 liều bình thường.

• Độ thanh thải creatinin 10 - 30 ml/ phút: Dùng liều bằng 1/2 liều bình thường.

• Độ thanh thải dưới 10 ml/ phút: Dùng liều bằng 1/3 liều bình thường.

• Hoặc có thể tăng khoảng cách giữa các liều bằng 1,5; 2 và 3 lần so với bình thường.

Tuy nhiên, trường hợp suy thận vừa và nặng không nên dùng levosulpirid, trừ khi chỉ định là bắt buộc và cần được theo dõi y tế đặc biệt.

5 Chống chỉ định 

Quá mẫn với thành phần thuốc. 

Phụ nữ có thai hoặc nghi ngờ có thai. 

Xuất huyết đường tiêu hóa, tắc nghẽn cơ học hoặc thủng ruột. 

U tủy thượng thận. 

Ðộng kinh, hưng cảm hoặc hưng cảm trong tâm thần phân liệt. 

Ung thư vú.

6 Tác dụng không mong muốn 

Các tác dụng không mong muốn được ghi nhận trong quá trình điều trị với Levosulpiride được chia theo tần xuất như sau:

Thường gặp, ADR > 1/100 

Thần kinh: Mất ngủ hoặc buồn ngủ. 

Nội tiết: Levosulpiride gây ra sự gia tăng đáng kể nồng độ prolactin huyết thanh ở một số bệnh nhân đáng kể. Kết quả là tăng prolactin máu thường biểu hiện như rối loạn kinh nguyệt bất thường và tiết nhiều sữa ở phụ nữ.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100 

Trên thần kinh: Kích thích quá mức, hội chứng ngoại tháp (ngồi không yên, vẹo cổ, cơn quay mắt), hội chứng Parkinson. 

Trên tim: Khoảng QT kéo dài (gây loạn nhịp, xoắn đỉnh). 

Hiếm gặp, ADR < 1/1000 

Trên nội tiết: Chứng vú to ở đàn ông. 

Trên thần kinh: Loạn vận động muộn, hội chứng sốt cao ác tính do thuốc an thần kinh. 

Trên huyết áp: Hạ huyết áp thế đứng, chậm nhịp tim hoặc loạn nhịp. 

Khác: Hạ thân nhiệt, nhạy cảm với ánh sáng, vàng da do ứ mật. 

Levosulpiride thường gây rối loạn vận động do thuốc, biểu hiện chủ yếu là bệnh parkinson (LIP), sau đó là rối loạn vận động mặt dưới. Các triệu chứng thường nghiêm trọng và không thể đảo ngược ngay cả sau khi ngừng sử dụng levosulpiride. 

7 Tương tác thuốc

Sucralfat hoặc các thuốc kháng acid có chứa nhôm - magnesi hydroxyd: Làm giảm hấp thu của levosulpirid. Vì vậy, nên dùng levosulpirid sau khi uống các thuốc kháng acid khoảng 2 giờ để tránh tương tác. 

Lithi: Làm tăng khả năng gây rối loạn ngoại tháp của levosulpirid, có thể do lithi làm tăng khả năng gắn levosulpirid vào thụ thể dopaminergic D2 ở não. 

Levodopa: Đối kháng cạnh tranh với levosulpirid và các thuốc an thần kinh, vì vậy chống chỉ định phối hợp levosulpirid với Levodopa. 

Rượu: làm tăng tác dụng an thần của thuốc, vì vậy tránh uống rượu và các thức uống có cồn trong khi dùng levosulpirid. 

Với thuốc hạ huyết áp: Có thể làm tăng tác dụng hạ huyết áp và có thể gây hạ huyết áp tư thế, vì vậy cần lưu ý khi phối hợp. 

Các thuốc ức chế thần kinh trung ương khác: Tăng tác dụng ức chế thần kinh có thể gây hậu quả xấu, nhất là người lái xe và vận hành máy móc. Vì vậy cần lưu ý khi phối hợp.

8 Lưu ý khi dùng thuốc levosulpirid

8.1 Thận trọng 

Trong các trường hợp suy thận, cần giảm liều levosulpirid và tăng cường theo dõi. Nếu suy thận nặng, nên cho điều trị từng đợt gián đoạn. 

Tăng cường theo dõi y tế khi chỉ định thuốc cho các đối tượng sau: 

• Người bị động kinh vì có khả năng ngưỡng co giật bị hạ thấp. 

• Người cao tuổi: vì dễ bị hạ huyết áp thế đứng, buồn ngủ và dễ bị các tác dụng ngoại tháp. 

• Người uống rượu hoặc đang dùng các loại thuốc chứa rượu vì làm tăng buồn ngủ. 

• Sốt cao chưa rõ nguyên nhân, cần phải ngừng thuốc để loại trừ hội chứng an thần kinh ác tính. 

• Người bị hưng cảm nhẹ, levosulpirid liều thấp có thể làm các triệu chứng nặng thêm. 

Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản cần được theo dõi nồng độ prolactin máu, chu kỳ rụng trứng và kinh nguyệt khi điều trị với levosulpirid.

8.2 Lưu ý khi dùng cho phụ nữ có thai và cho con bú

8.2.1 Thời kỳ mang thai

Giống các thuốc an thần kinh khác, levosulpirid qua nhau thai có thể gây tác dụng không mong muốn trên thần kinh của thai nhi, vì vậy không nên dùng thuốc trong thời kỳ mang thai nhất là trong 16 tuần đầu. 

8.2.2 Thời kỳ cho con bú

Levosulpirid phân bố vào sữa mẹ với lượng tương đối lớn và có thể gây phản ứng không mong muốn đối với trẻ bú mẹ. Vì vậy phụ nữ đang cho con bú không nên dùng hoặc ngừng cho con bú nếu dùng thuốc.

8.3 Ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc 

Giống với hầu hết các thuốc hướng thần khác, bệnh nhân có thể gặp tình trạng chóng mặt, choáng váng, giảm tập trung hoặc rối loạn thần kinh khi dùng thuốc. Vì vậy, nên thận trọng khi lái xe và vận hành máy móc. 

8.4 Quá liều và xử trí 

Triệu chứng quá liều: Thường gặp khi dùng từ 1 đến 16 gam, nhưng chưa có tử vong ngay cả ở liều 16 gam. Triệu chứng lâm sàng khác nhau tùy thuộc vào liều dùng. Liều 1 - 3 gam có thể gây trạng thái ý thức u ám, bồn chồn và hiếm gặp các triệu chứng ngoại tháp. Liều 3 - 7 gam có thể gây tình trạng kích động, lú lẫn và hội chứng ngoại tháp nhiều hơn. Với liều trên 7 gam, ngoài các triệu chứng trên còn có thể gặp hôn mê và hạ huyết áp. Nói chung các triệu chứng thường mất trong vòng vài giờ. Trạng thái hôn mê gặp khi dùng liều cao có thể kéo dài tới 4 ngày. 

Xử trí: 

Levosulpirid không có thuốc giải độc đặc hiệu.

Khi mới uống thuốc, rửa dạ dày nên được can thiệp càng sớm càng tốt, cho uống than hoạt (thuốc gây nôn không có tác dụng), kiềm hóa nước tiểu để tăng thải thuốc.

Nếu cần có thể dùng thuốc điều trị hội chứng Parkinson và dùng các biện pháp điều trị hỗ trợ và điều trị triệu chứng khác.

9 Thuốc có thành phần Levosulpirid

Biệt dược  Beelevotal; Beesmatin; Dispeed 25mg

Các thuốc thương mại khác: Levopen; Xuthapirid, Evaldez (Levosulpiride), Levosulpirid, Medi-Levosulpirid, Numed levo, Kuplevotin, Mylosulprid, Letarid, Doniwell, Opirid Tablet, Kestolac, Mipisul, Prisul Tablets, Beelevotal, Levopraid Tablets, Myunginlevodin, Plotex, Levodin,...

10 Tài liệu tham khảo

1. Tác giả Gastroenterologia  Hepatologia (Ngày đăng: ngày 17 tháng 9 năm 2010). [Levosulpiride in the management of functional dyspepsia and delayed gastric emptying], Europe pmc. Truy cập ngày 17 tháng 8 năm 2023)n)

2.Tác giả Sparsh Gupta, Gobind Rai Garg, Sumita Halder, Krishna Kishore Sharma (Ngày đăng: tháng 10 năm 2007). Levosulpiride : A Review, E-lactancia. Truy cập ngày 18 tháng 8 năm 2023

3. Tác giả Francesco Rossi, Angelo Forgione (Ngày đăng: 1995). Pharmacotoxicological aspects of levosulpiride, Nghiên cứu dược lý. Truy cập ngày 18 tháng 8 năm 2023

4. Tác giả Hae-Won Shin 1, Mi J Kim, Jong S Kim, Myoung C Lee, Sun J Chung (Ngày đăng: ngày 15 tháng 11 năm 2009). Levosulpiride-induced movement disorders, Pubmed. Truy cập ngày 18 tháng 8 năm 2023

5. Tác giả Mohammad Shafi Kuchay, Ambrish Mithal (Ngày đăng: năm 2017). Levosulpiride and Serum Prolactin Levels, PMC. Truy cập ngày 18 tháng 8 năm 2023

6. Tác giả G.R.Corazza & M.Tonini (Ngày đăng: ngày 28 tháng 8 năm 2012). Levosulpiride for Dyspepsia and Emesis, Clinical Drug Investigation, Truy cập ngày 18 tháng 8 năm 2023