Dalteparin

Bài viết biên soạn dựa theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022

DALTEPARIN 

Tên chung quốc tế: Dalteparin. 

Mã ATC: B01AB04. 

Loại thuốc: Thuốc chống đông máu, Heparin trọng lượng phân tử thấp. 

1 Dạng thuốc và hàm lượng 

Dạng xylanh đơn liều, cố định liều: 2 500 đvqt/0,2 ml; 5.000 đvqt/0,2 ml; 7.500 đvqt/0,3 ml; 12.500 đvqt/0,5 ml; 15.000 đvqt/0,6 ml; 18.000 đvqt/0,72 ml; 10.000 dvqt/ml; 95.000 đvqt/9,5 ml; 25.000 đvqt/ml. 

Dạng xylanh đơn liều, chia vạch: 10.000 đvqt/0,4 ml. 

Dạng ống tiêm đa liều: 95.000 đvqt/3,8 ml, 100.000 đvqt/4 ml. 

1.1 Dược lực học 

Dalteparin là một thuốc thuộc nhóm heparin phân tử lượng thấp. Thuốc có hoạt tính chống đông máu bằng cách hoạt hóa antithrombin để ức chế yếu tố Xa và thrombin của quá trình đông máu. Dalteparin chủ yếu ức chế yếu tố đông máu Xa. Tại liều điều trị, thuốc không ảnh hưởng đến quá trình kết tập tiểu cầu, tiêu fibrin và không ảnh hưởng đến các xét nghiệm chức năng đông máu (thời gian prothrombin, thrombin, APTT) và lipoprotein Lipase. 

2 Dược động học 

2.1 Hấp thu

Sau khi tiêm dưới da dalteparin liều đơn 2.500, 5.000 và 10.000 đvqt, sau khoảng 4 giờ, hoạt độ ức chế yếu tố Xa đạt đỉnh với các giá trị lần lượt là 0,19 ± 0,04; 0,41 ± 0,07 và 0,82 ±0,10 đv/ml.

Sinh khả dụng tuyệt đối trên người tình nguyện khỏe mạnh, tính theo hoạt độ ức chế yếu tố Xa là 87 ± 6%. Khi sử dụng liều cao hơn khoảng liều trên, hoạt độ đỉnh tăng lên cao hơn hoặc ít tuyến tính hơn.

Không có hiện tượng tích lũy hoạt tính khi sử dụng liều 100 đv/kg, 2 lần/ngày, tiêm dưới da trong 7 ngày. 

2.2 Phân bố

Thể tích phân bố tinh theo hoạt độ ức chế yếu tố Xa nằm trong khoảng từ 40 - 60 ml/kg.

Thanh thải huyết tương tính theo hoạt tính trên người tình nguyện khỏe mạnh sau khi dùng liều đơn 30 và 120 đv/kg tương ứng là 24,6 ± 5,4 và 15,6 ± 2,4 ml/giờ/kg. Nửa đời phân bố của thuốc tương ứng là 1,47 ± 0,3 và 2,5 ± 0,3 giờ. 

2.3 Thải trừ

Sau khi sử dụng thuốc qua đường tĩnh mạch với liều 40 và 60 đv/kg, nửa đời thải trừ của thuốc lần lượt là 2,1 ± 0,3 và 2,3 ± 0,4 giờ. Khi sử dụng qua đường tiêm dưới da, nửa đời của thuốc kéo dài hơn, nằm trong khoảng từ 3 - 5 giờ.

Trên bệnh nhân suy thận mạn có lọc máu, giá trị nửa đời trung bình của thuốc tinh theo hoạt tính ức chế yếu tố Xa kéo dài hơn, cụ thể khi dùng liều 5.000 đv đường tĩnh mạch, nửa đời của thuốc là 5,7 ± 2,0 giờ. 

3 Chỉ định 

3.1 Điều trị 

Huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi. 

Kéo dài điều trị thuyên tắc tĩnh mạch hệ thống trên bệnh nhân ung thư. 

3.2 Dự phòng 

Biến chứng thiếu máu cục bộ cơ tim trong đau thắt ngực không ổn định và nhồi máu cơ tim không có ST chênh lên. 

Huyết khối tĩnh mạch sâu sau phẫu thuật. 

Huyết khối tĩnh mạch sâu trên bệnh nhân mắc bệnh cấp tính hạn chế vận động. 

Huyết khối tuần hoàn ngoài cơ thể trong quá trình thẩm phân máu và lọc máu. 

4 Chống chỉ định 

Mẫn cảm với thuốc, heparin và dẫn chất, các sản phẩm từ lợn. 

Tiền sử hoặc nghi ngờ giảm tiểu cầu do heparin (type II). 

Chảy máu nặng. 

Bệnh nhân gây tê tủy sống, gây tê ngoài màng cứng. 

Bệnh nhân ung thư có cân nặng dưới 40 kg. 

Tiền sử đột quỵ xuất huyết não dưới 3 tháng. 

5 Thận trọng 

Do thuốc có nguy cơ gây tụ máu, không dùng theo đường tiêm bắp, không được sử dụng các thuốc khác qua đường tiêm bắp nếu liều dùng 24 giờ của dalteparin vượt quá 5.000 đvqt. 

Không thể chuyển đổi liều của dalteparin sang các dạng heparin không phân đoạn và heparin phân tử lượng thấp khác. 

Thận trọng khi sử dụng trên bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao như bệnh nhân phẫu thuật chấn thương, đột quỵ thể xuất huyết, suy gan, suy thận nặng, giảm tiểu cầu, khiếm khuyết chức năng tiểu cầu, tăng huyết áp không kiểm soát, bệnh mắt do tăng huyết áp hoặc đái tháo đường, bệnh nhân sử dụng các thuốc chống đông/ chống kết tập tiểu cầu. 

Thận trọng khi sử dụng trên bệnh nhân ung thư não nguyên phát hoặc di căn do chưa đủ dữ liệu để ước tính nguy cơ xuất huyết nội sọ khi điều trị bằng dalteparin. Do đó, khi sử dụng dalicparin để điều trị cho những bệnh nhân này, cần giảm sát chặt chẽ kết hợp với đánh giá lại mức độ tiến triển khối u cùng các yếu tố nguy cơ khác của bệnh nhân. 

Biến cố giảm tiểu cầu do thuốc có thể xảy ra trong vòng 3 tuần sau khi khởi đầu điều trị. Do đó, cần giám sát tiểu cầu của bệnh nhân, tại thời điểm bắt đầu dùng thuốc, trong 3 tuần đầu dùng thuốc và trong suốt quá trình điều trị sau đó. Cần đặc biệt chú ý khi bệnh nhân xuất hiện giảm tiểu cầu nhanh và nặng (~100.000mm) đi kèm với kết quả có hoặc không có kháng thể không tiểu cầu khi đang dùng dalteparin và các dẫn chất khác của heparin. 

Trẻ em: Kinh nghiệm sử dụng dalteparin trên trẻ em còn hạn chế. Cân nhắc giảm sát hoạt độ ức chế yếu tố Xa trong quá trình điều trị. Cần giám sát đối tượng bệnh nhân trẻ em trên 8 tuổi do có nguy cơ chảy máu cao kể cả ở trong khoảng liều điều trị. 

6 Thời kỳ mang thai 

Các bằng chứng cho thấy thuốc không qua được nhau thai và không gây quái thai. Tuy nhiên, chỉ nên sử dụng thuốc khi thực sự cần thiết. 

7 Thời kỳ cho con bú 

Có ít dữ liệu về khả năng bài xuất của thuốc qua sữa. Ảnh hưởng của thuốc trên trẻ sơ sinh còn chưa rõ ràng. Cần cân nhắc giữa lợi ích của sữa mẹ cho trẻ và lợi ích của thuốc cho mẹ. 

8 Tác dụng không mong muốn (ADR) 

Thường gặp 

Xuất huyết, có nốt xuất huyết dưới da tại vị trí tiêm, giảm tiểu cầu nhẹ có hồi phục, tăng transaminase thoáng qua, đau tại vị trí tiêm. 

Ít gặp 

Phản ứng quá mẫn, ban da, ngứa. 

Hiếm gặp 

Hoại tử da, rụng tóc. 

Ngoài ra còn ghi nhận một số ADR chưa xác định được tần suất như: giảm tiểu cầu tự miễn do heparin, sốc phản vệ, xuất huyết ổ bụng, tụ máu ở cột sống và màng cứng, tăng Kali huyết. 

Hướng dẫn cách xử trí ADR 

Trong trường hợp có phản ứng xuất huyết nặng, xử trí như trong mục 

9 Quá liều và xử trí

Trong trường hợp xuất hiện giảm tiểu cầu do heparin, cần ngay lập tức ngừng sử dụng tất cả các dạng heparin. Thay thế bằng một thuốc chống đông khác như danaparoid, lepirudin. Thời gian điều trị chưa được xác định, tuy nhiên nên sử dụng tối thiểu 2 - 3 tháng để dự phòng tái phát huyết khối. Cần giám sát chức năng đông máu và tiểu cầu của bệnh nhân. Tránh sử dụng warfarin cho tới khi tiểu cầu hồi phục. Tránh truyền tiểu cầu, trừ trường hợp bệnh nhân có xuất huyết hoặc tiến hành phẫu thuật lớn. 

10 Liều lượng và cách dùng 

10.1 Cách dùng 

Trừ trường hợp có chỉ dẫn riêng, thuốc được dùng qua đường tiêm dưới da. Bệnh nhân phải ở tư thế ngồi hoặc nằm khi tiêm thuốc. Tiêm thuốc vào vùng chữ U xung quanh rốn, vào phía ngoài trên của đùi hoặc vào vùng tứ giác ngoài trên của mông. Nên thay đổi vị trí tiêm hàng ngày. Nếu tiêm thuốc vào vùng xung quanh rốn và đùi, dùng ngón cái và ngón trỏ để véo da trong lúc tiêm. Cắm toàn bộ chiều dài kim tiêm vào vị trí tiêm theo góc 45 – 90 độ.

Có thể giám sát hiệu quả và độc tính của thuốc thông qua định lượng hoạt độ ức chế yếu tố Xa tại thời điểm 4 giờ sau khi sử dụng thuốc. Tuy nhiên không nhất thiết phải giám sát trên toàn bộ bệnh nhân.

Nên cân nhắc sử dụng thông số này khi điều trị cho bệnh nhân nhi, bệnh nhân suy thận, bệnh nhân rất gầy hoặc rất béo, phụ nữ mang thai và những bệnh nhân có nguy cơ chảy máu, nguy cơ tạo huyết khối cao, đặc biệt trên người có chức năng thận kém hoặc trẻ sơ sinh. Trên các đối tượng này, hoạt độ đỉnh nên được duy trì ở trong ngưỡng 0,5 - 1,0 đv/ml với liều điều trị và 0,2 - 0,4 đvqt/ml với liều dự phòng, trừ trường hợp có chỉ dẫn riêng. 

10.2 Liều dùng

10.2.1 Người lớn

Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi: 

Phối hợp với các thuốc kháng vitamin K. Sử dụng cho tới khi các thuốc kháng vitamin K đạt hiệu quả đầy đủ, phức hợp thrombin (các yếu tố II, VII, IX và X) trở về mức bình thường, tối thiểu 5 ngày. 

Chế độ liều 1 lần/ngày: 200 đv/kg x 1 lần/ngày (tối đa 18.000 đv/ngày) hoặc sử dụng liều theo bảng dưới đây: 

Chế độ liều 2 lần/ngày: Sử dụng trên bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết cao, 100 đv/kg × 2 lần/ngày. 

Kéo dài điều trị thuyên tắc tĩnh mạch hệ thống trên bệnh nhân ung thư:

Thời gian điều trị khuyến cáo là 6 tháng. Độ dài đợt điều trị cần được cả thể hóa dựa trên cân nhắc lợi ích - nguy cơ của thuốc và tiến triển của bệnh. 

Tháng đầu tiên: 200 đv/kg × 1 lần/ngày (tối đa 18.000 đv/ngày) hoặc sử dụng liều theo bảng dưới đây: 

- Nếu tiểu cầu < 50 000/mm³, dừng thuốc cho tới khi tiểu cầu đạt trên 50.000/mm³. 

- Nếu tiểu cầu trong khoảng từ 50.000/mm³ - 100 000/mm³, cần giảm liều 2.500 đv, cho tới khi tiểu cầu > 100.000/mm³.

Từ tháng thứ 2 đến tháng thứ 6: 150 đvqt/kg × 1 lần/ngày (tối đa 18.000 đv/ngày) hoặc sử dụng liều theo bảng dưới đây: 

- Nếu tiểu cầu giảm < 50.000/mm³, dừng thuốc cho tới khi tiểu cầu đạt trên 50.000/mm³. 

- Nếu tiểu cầu nằm trong khoảng từ 50.000 - 100.000/mm³, giảm liều theo bảng dưới đây: 

Nếu tiểu cầu hồi phục ≥ 100.000/mm³, sử dụng lại liều ban đầu.

Dự phòng biến chứng thiếu máu cục bộ cơ tim trong đau thắt ngực không ổn định và nhồi máu cơ tim không có ST chênh lên:

120 đv/kg × 2 lần/ngày (tối đa 10.000 đvqt × 2 lần ngày), phối hợp với Aspirin đường uống (75 - 165 mg) dùng cho tới khi bệnh nhân ổn định, thời gian dùng 5 - 8 ngày. 

Bệnh nhân bệnh mạch vành không ổn định (bao gồm nhồi máu cơ tim không có ST chênh lên) có chỉ định chụp mạch vành hoặc tải thông mạch vành và đã dùng dalteparin 8 ngày trước đó: 

Nam giới: 

• Cân nặng < 70 kg: 5.000 đv × 2 lần/ngày. 

• Cân nặng ≥ 70 kg: 7.500 đv × 2 lần/ngày. 

Nữ giới: 

• Cân nặng < 80 kg: 5.000 đv × 2 lần/ngày. 

• Cân nặng ≥ 80 kg: 7 500 đv × 2 lần/ngày. 

Dùng thuốc cho tới ngày làm thủ thuật nhưng không vượt quá 45 ngày

Dự phòng huyết khối tĩnh mạch trong và sau phẫu thuật 

Trên bệnh nhân nguy cơ trung bình: Sử dụng 2.500 đvqt, 1 - 2 giờ trước phẫu thuật. Sau phẫu thuật, sử dụng 2.500 đv/ngày, vào buổi sáng cho tới khi bệnh nhân di chuyển được, thường từ 5 - 10 ngày và có thể kéo dài tới 14 ngày. 

Trên bệnh nhân nguy cơ cao: Sử dụng 2.500 đv, 1 - 2 giờ trước phẫu thuật thuật, lặp lại 2.500 đv sau đó 8 - 12 giờ. Từ ngày tiếp theo, sử dụng 5.000 đv/ngày vào buổi sáng. Hoặc, sử dụng 5.000 đv vào buổi tối trước ngày phẫu thuật. Sau phẫu thuật, sử dụng 5.000 đv/ngày vào buổi tối. Duy trì điều trị tới khi bệnh nhân di chuyển được, thường từ 5 - 7 ngày và có thể kéo dài tới 14 ngày. Với phẫu thuật thay khớp háng: Sử dụng 5.000 đv vào buổi tối trước ngày phẫu thuật. Sau phẫu thuật, sử dụng 5.000 đv/ngày. Duy trì điều trị trong 5 tuần sau khi phẫu thuật. 

Dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu trên bệnh nhân hạn chế vận động do bệnh cấp tính

Liều dùng: 5.000 đv mỗi 24 giờ, thời gian điều trị từ 12 - 14 ngày. 

Dự phòng huyết khối tuần hoàn ngoài cơ thể trong quá trình thẩm phân máu và lọc máu 

Trên bệnh nhân suy thận mạn và không có nguy cơ chảy máu, liều dùng như sau: 

• Với bệnh nhân có thời gian lọc máu/thẩm phân máu trên 4 giờ: Tiêm tĩnh mạch 30 - 40 đv/kg, sau đó truyền tĩnh mạch 10 - 15/ đv/kg/giờ. 

• Với bệnh nhân có thời gian lọc máu/thẩm phân máu dưới 4 giờ: Có thể tiến hành như trên, hoặc tiêm tĩnh mạch 5.000 đv. Duy trì hoạt độ ức chế yếu tố Xa trong khoảng 0,5 - 1,0 đv/ml.

• Trên bệnh nhân suy thận cấp hoặc bệnh nhân suy thận mạn có nguy cơ chảy máu cao, liều dùng như sau: Tiêm tĩnh mạch 5 - 10 đv/kg, sau đó truyền tĩnh mạch 4 - 5 đv/kg/giờ. Duy trì hoạt độ ức chế yếu tố Xa trong khoảng 0,2 - 0,4 đv/ml. 

10.2.2 Các đối tượng khác

Trẻ em: Tính an toàn và hiệu quả của dalteparin trên trẻ em chưa được xác định rõ ràng. Chưa có liều dùng khuyến cáo cho đối tượng này. Cân nhắc tiến hành định lượng hoạt độ ức chế yếu tố Xa để giám sát điều trị trên đối tượng này. 

Người cao tuổi: Không cần hiệu chỉnh liều. 

11 Tương tác thuốc 

Các thuốc tránh phối hợp: apixaban, dabigatran, edoxaban, hemin, omacetaxin, Rivaroxaban, urokinase và vorapaxat. 

11.1 Tương tác làm tăng tác dụng độc tính

Thuốc làm tăng tác dụng của dalteparin: dẫn chất của Acid Acetylsalicylic, các thuốc kháng tiểu cầu như apixaban, dabigatran, dasatinib, edoxaban, hemin, ibrutinib, imaprost, các thuốc NSAID, acid béo omega-3, natri pentosan polysulfat, pentoxllylin, thuốc tương tự prostacyclin, các salicylat, suganmadex, các thuốc tan huyết, tibolon, tipranavir, urokinase, Vitamin E, vorapaxar. 

Dalteparin làm tăng tác dụng của các thuốc sau: thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin, aliskiren, thuốc kháng thụ thể angiotensin II, thuốc chống đông, canagliflozin, colagenase, Deferasirox, acid deoxycholic, eplerenon, ibritumomab, nintedanib, obinutuzumab, omacetaxin, palifernin, muối kali, lợi tiểu giữ kali (spironolacton), rivaroxaban, tositumomab. 

11.2 Tương tác làm giảm tác dụng

Thuốc làm giảm tác dụng của dalteparin: estrogen và dẫn chất, progestin. 

Dalteparin làm giảm tác dụng của: yếu tố đông máu X (của người). 

11.3 Tương kỵ 

Chưa có thông tin. Nhìn chung, không nên trộn lẫn dalteparin với các dung dịch tiêm truyền khác, trừ khi có bằng chứng cho phép trộn lẫn. 

12 Quá liều và xử trí 

12.1 Triệu chứng

Sử dụng quá liều dalteparin có thể dẫn đến biến chứng xuất huyết. 

Ở liều điều trị, dalteparin ít ảnh hưởng đến APTT và thời gian thrombin. Thuốc chỉ gây kéo dài APTT trong trường hợp quá liều và xuất hiện biến chứng xuất huyết. Do đó APTT được sử dụng để xác định quá liều trên bệnh nhân. 

12.2 Xử trí

Bằng cách truyền tĩnh mạch protamin sulfat (dung dịch 1%), với liều 1 mg protamin sulfat cho mỗi 100 đv hoạt tính kháng yếu tố Xa. Có thể truyền liều thứ hai 0,5 mg protamin sulfat/100 đv nếu giá trị APTT đo trong 2 - 4 giờ sau lần truyền thứ nhất vẫn lớn.

Cần theo dõi bệnh nhân chặt chẽ và tránh dùng quá liều protamin. Sử dụng protamin sulfat có thể gây hạ huyết áp nặng và sốc phản vệ. Do đó, chỉ sử dụng protamin khi đã chuẩn bị sẵn các kỹ thuật hồi sức và điều trị sốc phản vệ. 

Cập nhật lần cuối: 2017