Bedaquilin
0 sản phẩm
Dược sĩ Thu Hà Dược sĩ lâm sàng
Ngày đăng:
Cập nhật:
Bài viết biên soạn dựa theo
Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba
Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022
BEDAQUILIN
Tên chung quốc tế: Bedaquiline.
Mã ATC: J04AK05.
Loại thuốc: Thuốc chống lao, thuốc kháng Mycobacteria nhóm diarylquinolin.
1 Dạng thuốc và hàm lượng
Viên nén: 20 mg, 100 mg.
2 Dược lực học
Bedaquilin là một thuốc kháng Mycobacteria nhóm diarylquinolin có tác dụng in vitro đối với M. tuberculosis bao gồm các chủng nhạy cảm và chủng đa kháng thuốc với Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol, ethionamid, pyrazinamid, Streptomycin và/hoặc ofloxacin.
MIC của bedaquilin đối với các chủng M. tuberculosis đa kháng thuốc phân lập từ lâm sàng 0,003 - 0,25 microgam/ml. Bedaquilin còn có tác dụng in vitro đối với một số Mycobacteria khác (M. avium, M. intracellulare, M. abscessus, M. ulcerans).
Cơ chế tác dụng: Bedaquilin ức chế enzym ATP synthase là một enzym cần thiết để sinh năng lượng của vi khuẩn M. tuberculosis.
Kháng thuốc: M. tuberculosis giảm nhạy cảm hoặc kháng bedaquilin in vitro và các chủng điều trị lâm sàng. Cơ chế kháng thuốc chính của Mycobacteria là gây đột biến gen đích atpE đối với bedaquilin. Tuy nhiên không phải tất cả các chủng có MIC cao đều có đột biến gen atpE, do đó còn có cơ chế kháng thuốc khác như đột biến gen R.0678 quy định biểu hiện bơm đẩy MmpS5- MmpL5 efflux pump của vi khuẩn.
3 Dược động học
Hấp thu: Nồng độ cao nhất trong huyết tương (Cmax) của bedaquilin đạt được sau khi uống khoảng 5 giờ. Cmax và AUC tăng tỷ lệ thuận với liều (liều cao nhất đã nghiên cứu là 700 mg liều đơn và 400 mg/ ngày, đa liều). Khi uống bedaquilin với bữa ăn chuẩn có khoảng 22 g chất béo (tổng 558 kcal) làm tăng Sinh khả dụng của bedaquilin lên 2 lần so với uống thuốc lúc đói. Do đó bedaquilin cẩn uống cùng với bữa ăn để làm tăng sinh khả dụng của thuốc.
Phân bố: Bedaquilin gắn với protein huyết tương > 99,9%, Thể tích phân bố ở ngăn trung tâm là 164 lít.
Chuyển hóa: CYP3A4 là isoenzym chủ yếu tham gia vào quá trình chuyển hóa bedaquilin thành chất chuyển hóa N-monodesmethyl (M2), khả năng kháng khuẩn của M2 kém bedaquilin 4 - 6 lần.
Thải trừ: Bedaquilin được thải trừ chủ yếu qua phân. Bài tiết qua nước tiểu dưới dạng không đổi chỉ chiếm < 0,001% liều uống, điều này cho thấy thanh thải qua thận của thuốc dưới dạng không đổi ở mức độ không đáng kể. Sau khi đạt Cmax nồng độ bedaquilin giảm đi theo cấp số nhân. Nửa đời thải trừ của bedaquilin và chất chuyển hóa M2 trung bình khoảng 5,5 tháng. Pha thải trừ kéo dài phản ánh bedaquilin và M2 thải trừ chậm từ mô ngoại vi.
Dược động học ở những quần thể đặc biệt
Bệnh nhân suy gan: Ở bệnh nhân suy gan mức độ trung bình (Child-Pugh B), uống liều đơn 400 mg, AUC bedaquilin và chất chuyển hóa M2 thấp hơn 20% so với người khỏe mạnh. Không cần hiệu chỉnh liều bedaquilin ở bệnh nhân suy gan mức độ nhẹ và trung bình. Chưa có nghiên cứu dược động học của bedaquilin ở bệnh nhân suy gan nặng.
Bệnh nhân suy thận: Không thấy mối liên quan dược động học bedaquilin với độ thanh thải creatinin, do đó không cần hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận mức độ nhẹ đến trung bình. Tuy nhiên những bệnh nhân suy thận nặng và suy thận giai đoạn cuối phải lọc máu ngoài thận có thể có rối loạn thứ phát về hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ.
Trẻ em: Cho đến nay, chưa có nghiên cứu về dược động học của bedaquilin ở trẻ em < 12 tuổi. Ở trẻ vị thành niên có cân nặng 30 - 40 kg, ở tuần điều trị 24 có AUC168 giờ cao hơn so với ở người lớn. Không thấy sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng về dược động học liên quan đến tuổi, giới, chủng tộc.
4 Chỉ định
Điều trị bệnh lao phổi đa kháng thuốc ở người lớn, trẻ em > 5 tuổi có cân nặng từ 16 kg trở lên, sử dụng phối hợp với các thuốc chống lao khác.
Bedaquilin là thuốc có chỉ định hạn chế, chưa có thông tin về tính an toàn và hiệu quả trong điều trị các bệnh sau: lao tiềm ẩn, lao do chủng M. tuberculosis nhạy cảm, lao ngoài phổi, bệnh phổi do Mycobacteria không lao (NTM); do đó không khuyến cáo sử dụng bedaquilin điều trị các bệnh này.
5 Chống chỉ định
Mẫn cảm với bedaquilin.
6 Thận trọng
Tăng tỷ lệ tử vong trong nhóm sử dụng bedaquilin so với nhóm sử dụng placebo trong nghiên cứu có đối chứng theo dõi 120 tuần. Không có mô hình nào cho thấy liên quan giữa tử vong với các yếu tố: tỷ lệ âm hóa đờm bằng nuôi cấy, tái phát, nhạy cảm với các thuốc điều trị lao khác, tình trạng nhiễm HIV, mức độ trầm trọng của bệnh. Chỉ sử dụng bedaquilin khi không có phác đồ điều trị hiệu quả nào khác.
QT kéo dài: Bedaquilin làm cho khoảng QT kéo dài, do đó cần theo dõi điện tâm đồ tại thời điểm trước điều trị, 2 tuần, 12 tuần và 24 tuần điều trị. Cần xét nghiệm điện giải đồ nếu thấy QT kéo dài. Xét nghiệm trước điều trị các chỉ số kali, calci, magnesi và hiệu chỉnh nếu có bất thường.
Nguy cơ QT kéo dài tăng lên nếu: phối hợp với các thuốc fluoroquinolon, macrolid, clofazimin; giảm calci huyết; giảm Kali huyết; giảm magnesi huyết; bệnh nhân có tiền sử xoắn đinh; hội chứng QT kéo dài bẩm sinh; suy giáp; loạn nhịp tim; suy tim mất bù. Cần theo dõi điện tâm đồ chặt chẽ ở những trường hợp này.
Ngừng sử dụng bedaquilin và các thuốc có thể làm QT kéo dài nếu bệnh nhân xuất hiện loạn nhịp thất, hoặc khoảng QT > 500 miligiây. Theo dõi điện tâm đồ thường xuyên để chắc chắn rằng khoảng QT trở về như trước điều trị. Nếu đang điều trị bệnh nhân xảy ra choáng ngất cần làm điện tâm đồ để phát hiện QT kéo dài. Cho đến nay chưa có đánh giá bedaquilin trên bệnh nhân loạn nhịp thất hoặc thiếu máu cơ tim.
Nồng độ chất chuyển hóa chính của bedaquilin (N-monodesmethyl metabolite - M2) có liên quan đến khoảng QT kéo dài.
Tăng ADR liên quan đến gan: Bệnh nhân điều trị lao bằng phác đồ có bedaquilin (phối hợp với các thuốc chống lao khác) có tỷ lệ tổn thương gan do thuốc cao hơn so với phác đồ không có bedaquilin. Cần kiểm tra chức năng gan (AST, ALT, phosphatase kiềm, bulirubin) trước điều trị, định kỳ hàng tháng và khi thấy cần thiết, đồng thời theo dõi các biểu hiện lâm sàng rối loạn chức năng gan. Nếu thấy các biểu hiện rối loạn chức năng gan nặng lên hoặc có dấu hiệu mới (ví dụ như tăng aminotransferase và/hoặc bilirubin ở mức có ý nghĩa lâm sàng, mệt mỏi, chán ăn, buồn nôn, vàng da, nước tiểu sẫm màu, đau vùng gan, gan to) cần phải xem xét đánh giá tình trạng bệnh nhân.
Nếu AST hoặc ALS > 3 lần giá trị giới hạn trên, phải xét nghiệm lại chức năng gan trong vòng 48 giờ. Đồng thời xét nghiệm chẩn đoán loại trừ viêm gan virus và ngừng các thuốc khác độc với gan.
Ngừng bedaquilin nếu: tăng aminotransferase cùng với bilirubin toàn phần > 2 lần giá trị giới hạn trên, aminotransferase > 8 lần giá trị giới hạn trên, aminotransferase tăng kéo dài > 2 tuần.
Trong thời gian dùng bedaquilin, tránh dùng rượu, các thuốc hoặc sản phẩm dược liệu độc với gan, đặc biệt ở những bệnh nhân có dự trữ gan kém.
Tương tác thuốc với các thuốc cảm ứng/ức chế mạnh CYP3A4: Bedaquilin được chuyển hóa bởi CYP3A4 nên khi dùng cùng với các thuốc cảm ứng mạnh CYP3A4 (như rifampicin, rifapentin, rifabutin) có thể làm giảm AUC và giảm hiệu quả điều trị của bedaquilin, vì vậy cần tránh phối hợp.
Khi dùng bedaquilin với các thuốc ức chế mạnh CYP3A4 có thể làm tăng AUC của bedaquilin và tăng nguy cơ phản ứng bất lợi của thuốc. Do đó tránh phối hợp với các thuốc ức chế mạnh CYP3A4, nhất là trong trường hợp điều trị phối hợp liên tục từ 14 ngày trở lên, trừ khi đã cân nhắc lợi ích và nguy cơ.
7 Thời kỳ mang thai
Nghiên cứu thực nghiệm trên thỏ và chuột không có bằng chứng cho thấy bedaquilin ảnh hưởng đến thai nhi, mặc dù AUC của chuột trong nghiên cứu cao hơn 2 lần so với trên người. Cho đến nay chưa có nghiên cứu bedaquilin trên phụ nữ mang thai, tuy nhiên chi sử dụng bedaquilin trên phụ nữ mang thai khi thật cần thiết.
8 Thời kỳ cho con bú
Cho đến nay chưa rõ thông tin bedaquilin và chất chuyển hóa có tiết vào sữa mẹ ở người hay không, nhưng nghiên cứu trên chuột cho thấy bedaquilin tiết vào trong sữa, với nồng độ cao gấp 6 - 12 lần nồng độ cao nhất trong huyết tương chuột mẹ. Do nguy cơ phản ứng bất lợi cho trẻ bú mẹ, cần xem xét ngừng cho trẻ bú mẹ hoặc mẹ ngừng dùng thuốc tùy thuộc vào mức độ quan trọng của việc dùng thuốc ở người mẹ.
9 Tác dụng không mong muốn (ADR)
Rất thường gặp
TKTW: đau đầu, chóng mặt.
Tiêu hóa: nôn, buồn nôn.
Cơ - xương - khớp: đau khớp.
Thường gặp
Tim mạch: khoảng QT kéo dài.
Tiêu hóa: tiêu chảy.
Gan mật: tăng transaminase.
Cơ - xương - khớp: đau cơ.
Tăng Amylase trong máu.
Tử vong: Trong các nghiên cứu thử nghiệm có đối chứng cho thấy tỷ lệ tử vong ở nhóm điều trị bằng phác đồ có bedaquilin (11,4% cao hơn so với nhóm đối chứng phác đồ không có bedaquilin (2,5%). Chưa tìm được lý do để giải thích cho nguyên nhân của khác biệt tỷ lệ tử vong nêu trên.
Ngoài tỷ lệ tử vong, các ADR (nôn, đau khớp, đau đầu, tăng transaminase) ở nhóm bệnh nhân điều trị phác đồ có bedaquilin tỷ lệ cao hơn so với nhóm đối chứng.
Hướng dẫn cách xử trí ADR
Xem phần Thận trọng.
10 Liều lượng và cách dùng
10.1 Cách dùng
Thuốc được uống cùng với bữa ăn, nuốt cả viên. Sử dụng bedaquilin cùng với ít nhất 3 thuốc chống lao khác ở bệnh nhân đa kháng thuốc có bằng chứng chủng M. tuberculosis có nhạy cảm với các thuốc đó in vitro.
Trong trường hợp không làm được kháng sinh đồ thì cần phối hợp với ít nhất 4 thuốc chống lao khác dự đoán rằng chủng M. tuberculosis nhạy cảm với các thuốc đó.
Trong thời gian điều trị bằng bedaquilin tránh uống rượu.
Trong trường hợp bệnh nhân khó nuốt cả viên có thể pha thành dạng lỏng hơn cho dễ uống (áp dụng cho dạng thuốc viên 20 mg): ngâm thuốc vào trong nước cho tan hoặc nghiền viên thuốc, trộn với ít sữa hoặc nước hoa quả hoặc thức ăn mềm như sữa chua, sốt táo, chuối nghiền, cháo và uống ngay sau khi pha.
10.2 Liều lượng
Người lớn và trẻ em > 14 tuổi, cân nặng ≥ 30 kg:
Tuần 1 - 2: 400 mg/ngày, uống 1 lần hàng ngày.
Tuần 3 - 24: 200 mg/lần, 3 lần/tuần (khoảng đưa liều cách nhau ít nhất 48 giờ) tổng liều 600 mg/tuần.
Trẻ em > 5 tuổi, cân nặng 16 - 30 kg:
Tuần 1 - 2: 200 mg/ngày uống 1 lần hàng ngày.
Tuần 3 - 24: 100 mg/lần, 3 lần/tuần (khoảng đưa liều cách nhau ít nhất 48 giờ) tổng liều 300 mg/tuần.
Tổng thời gian điều trị bedaquilin là 24 tuần.
Cần tuân thủ điều trị theo phác đồ. Nếu quên uống thuốc trong 2 tuần đầu thì không dùng thêm liều đã quên mà tiếp tục dùng như phác đồ. Từ tuần thứ 3 nếu quên bất kỳ liều nào thì uống liều đó càng sớm càng tốt và tiếp tục phác đồ 3 lần/tuần.
11 Tương tác thuốc
Bedaquilin được chuyển hóa bởi CYP3A4 tạo thành chất chuyển hóa M2, do đó, có tương tác với các thuốc cảm ứng hoặc ức chế mạnh CYP3A4.
Các thuốc cảm ứng mạnh CYP3A4 (rifampicin, rifapentin, rifabutin) khi uống đồng thời với bedaquilin có thể làm AUC của bedaquilin giảm tới 52%, do đó có thể làm giảm hiệu lực điều trị.
Ngoài ra nên tránh phối hợp với một số thuốc khác có cảm ứng CYP3A4 như: efavirenz, etravirin, carbamazepin, Phenytoin, có St. John (Hypericum perforatum).
Các thuốc ức chế mạnh CYP3A4: Ketoconazol khi dùng cùng với Exdaquilin có thể làm tăng AUC của bedaquilin lên tới 22%.
Ảnh hưởng đến hiệu lực điều trị của bedaquilin có thể rõ ràng hơn nếu điều trị kéo dài phối hợp bedaquilin với ketoconazol hoặc các thuốc ức chế CYP3A4 khác (ciprofloxacin, Erythromycin, fluconazol, Clarithromycin, ketoconazol, ritonavir), do đó tránh dùng phối hợp. Nếu cần thiết phải dùng bedaquilin cùng với các thuốc ức chế CYP3A4 thì cần phải theo dõi điện tâm đồ và transaminase thường xuyên.
Các thuốc chống lao isoniazid, pyrazinamid, ethambutol, Kanamycin, Ofloxacin, cycloserin không ảnh hưởng đến dược động học của bedaquilin khi dùng phối hợp trong phác đồ điều trị lao.
Các thuốc kháng virus lopinavir/ritonavir khi dùng phối hợp với bedaquilin có thể làm tăng AUC của bedaquilin lên gấp 2 lần.
Các thuốc kháng virus loại ritonavir-boosted ức chế HIV Protease cũng làm tăng AUC của bedaquilin.
Efavirenz là thuốc cảm ứng CYP3A4 mức độ trung bình nên làm giảm AUC và tác dụng điều trị của bedaquilin.
Nevirapin không ảnh hưởng đến dược động học của bedaquilin.
Các thuốc làm khoảng QT kéo dài: Ketoconazol, fluoroquinolon, các macrolid và clofazimin nếu dùng cùng bedaquilin làm tăng khoảng QT lớn hơn so với không sử dụng phối hợp.
12 Quá liều và xử trí
Chưa ghi nhận báo cáo về quá liều bedaquilin.
Xử trí: Cho đến nay chưa có kinh nghiệm điều trị quá liều. Các xét nghiệm cơ bản hỗ trợ đánh giá chức năng sống và theo dõi điện tâm đồ (khoảng QT) cần được tiến hành nếu có quá liều. Loại bỏ lượng bedaquilin chưa được hấp thu bằng rửa dạ dày hoặc dùng than hoạt. Do bedaquilin gắn với protein huyết tương tỷ lệ cao nên không loại bỏ được bedaquilin trong huyết tương bằng lọc máu.
Cập nhật lần cuối: 2020
