BCG miễn dịch trị liệu

Bài viết biên soạn dựa theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022

BCG MIỄN DỊCH TRỊ LIỆU 

Tên chung quốc tế: Immunno BCG. 

Mã ATC: L03AX03 (BCG immune). 

Loại thuốc: Thuốc kích thích miễn dịch. 

1 Dạng thuốc và hàm lượng 

BGG miễn dịch trị liệu để nhỏ giọt vào bàng quang: 

Biệt dược Im.BCG: Do Viện Vắc xin Nha Trang sản xuất từ chủng BCG (Bacillus - Calmette - Guérin) 1173P2 - Paris với hàm lượng 37,5 mg BCG sống đông khô (≥ 1,0 × 10⁸ đơn vị sống/ống) và 120 mg glutamat natri. Dung môi pha Im.BCG là dung dịch Natri clorid 0,9% vô trùng. 

Biệt dược Immucyst: 1 lọ chứa 81 mg BCG giảm độc lực, chủng Connaught và 150 mg glutamat natri. Dung môi pha Immucyst là dung dịch natri clorid 0,9% vô trùng. Hồi chỉnh 1 lọ đông khô trong 50 ml dung môi. 

Biệt dược OncoTICE: Chứa chủng BCG Tice sản xuất từ chủng lao bò giảm độc lực. Trong mỗi ống bột đông khô có 2 - 8 × 10⁸ đv (CFU). Dung môi pha OncoTICE là dung dịch natri clorid 0,9% vô trùng. 

Các tá dược có trong thuốc có thể có tác dụng lâm sàng quan trọng. Các tá dược bao gồm: asparagin, acid citric monohydrat, Kali phosphat (Dibasic), magnesi sulfat, Sắt amoni citrat, Glycerol, Kẽm fomat và Nhôm Hydroxyd. Không chất bảo quản. Sau khi pha hồi chính trong 50 ml dung dịch nước muối, hỗn dịch chứa 0,4 - 1,6 × 10⁸ CFU/ml. 

2 Dược lực học 

BCG và chất tồn dư của BCG được chiết bằng methanol đã được chứng minh là những chất kích thích miễn dịch mạnh của các cơ chế phòng vệ của túc chủ. Ở động vật, sau khi cấy các tế bào u, BCG làm giảm mạnh khối u tăng trưởng. Sau khi tiêm BCG vào trong khối u cũng có chứng cứ u bị teo đi (như u melanin ác tính). Các vắc xin chưa kháng nguyên u có gắn BCG đã được thông báo có khả năng làm tăng đáp ứng miễn dịch đặc hiệu đối với u.

Cơ chế tác dụng của BCG chưa được biết đầy đủ, có thể BCG tác động đến cơ chế miễn dịch không đặc hiệu của cơ thể. BCG kích hoạt phản ứng viêm tại chỗ bao gồm rất nhiều loại tế bào miễn dịch như đại thực bào, tế bào diệt tự nhiên và tế bào T. Chưa biết các kháng thể hay các tế bào nhạy cảm đặc hiệu có liên quan đến tác dụng kháng u của BCG.

Ở người bị u melanin đã được điều trị bằng liệu pháp BCG, hàm lượng kháng thể kháng u melanin tăng lên. Tuy BCG đã kích thích hoạt tính của các tế bào giết tự nhiên NK và của đại thực bào, nhưng mối liên quan của các tác dụng đó với hoạt tính kháng u của vắc xin chưa được xác định. Đối với BCG để có tác dụng kháng u, người có khối u phải là người có khả năng đáp ứng miễn dịch, phải dùng BCG đủ liều, khối u phải tương đối nhỏ, BCG phải kết hợp chặt chẽ với tế bào u, và khối u phải sinh miễn dịch. 

BCG chủng Tice có thể bám đặc hiệu vào fibronectin (một glycoprotein bám màng) trên thành bàng quang, nhưng thực tế là phần lớn BCG sẽ được tống ra ngoài khi bệnh nhân đi tiểu sau khi bơm thuốc 2 giờ. Kết quả của các thử nghiệm lâm sàng gần nhất cho thấy có tới trên 50% bệnh nhân u bàng quang đã khỏi khi sử dụng chế phẩm miễn dịch này theo phác đồ khuyến cáo. 

3 Dược động học 

BCG được cho vào trong bàng quang đồng thời với dùng qua da. Đã phát hiện được các vi khuẩn kháng cồn kháng acid trong nước tiểu. Nuôi cấy và nhuộm để phát hiện các vi khuẩn kháng cồn kháng acid ở các vị trí khác thường cho kết quả âm tính, ngay cả trường hợp nghi ngờ có phản ứng toàn thân (nhiễm BCG lan tỏa). Tuy nhiên, thông bàng quang gây tổn thương hoặc điều trị sau cắt bỏ một khối u lớn hoặc sau khi bị thủng bàng quang có thể gây ra phản ứng toàn thân (nhiễm BCG lan tỏa). 

4 Chỉ định 

Liệu pháp miễn dịch: Điều trị ung thư biểu mô bàng quang chưa xâm lấn hoặc di căn. 

Dự phòng ung thư biểu mô bàng quang tái phát sau khi cắt bỏ khối u. 

Dạng thuốc để nhỏ giọt vào bàng quang không được chỉ định để phòng lao. 

5 Chống chỉ định 

Không được dùng BCG miễn dịch cho người có tiền sử quá mẫn với BCG hoặc có tiền sử phản ứng toàn thân do BCG (nhiễm BCG lan tỏa), người có test tuberculin dương tính cao, người vừa mới chủng vắc xin đậu mùa, người bị bỏng. 

Người bị bệnh lao đang hoạt động, do nguy cơ bệnh lao nặng lên, hoặc phản ứng toàn thân do BCG. 

Không được dùng BCG miễn dịch cho những người bị giảm gammaglobulin trong máu, suy giảm miễn dịch bẩm sinh, bệnh sarcoid, bệnh bạch cầu, u lympho, bệnh ác tính lan tỏa, nhiễm HIV hoặc bất cứ bệnh nào mà đáp ứng miễn dịch tự nhiên bị tổn thương. 

Tương tự đối với những người có đáp ứng miễn dịch bị ức chế do điều trị kéo dài bằng liệu pháp ức chế miễn dịch (corticosteroid, một vài thuốc chống ung thư, tia xạ). 

Không dùng BCG miễn dịch cho người đang dùng thuốc chống lao (như isoniazid, Streptomycin, PAS, Rifampicin và ethambutol) hoặc người có tiền sử lao. 

Trẻ sơ sinh ở trong gia đình có người nghi bị hoặc bị lao đang hoạt động. 

Hoãn sử dụng ở người bệnh có các triệu chứng nhiễm khuẩn, sốt trừ khi biết rõ nguyên nhân sốt không liên quan nhiễm khuẩn. 

Nếu nhiễm khuẩn đường tiết niệu, phải chờ hết nhiễm khuẩn đồng thời các trị liệu với kháng sinh và/hoặc thuốc sát khuẩn đường niệu kết thúc. 

Phải hoãn điều trị từ 7 - 10 ngày sau bất kỳ can thiệp nào đến đường tiết niệu bao gồm cắt bỏ u qua đường niệu đạo, sinh thiết hoặc thông bàng quang, tiền sử xạ trị vùng bàng quang. 

Phụ nữ mang thai hoặc đang cho con bú. 

6 Thận trọng 

Sản phẩm không phải là vắc xin dự phòng ung thư. 

Phải chú ý tiệt trùng dụng cụ cẩn thận vì vắc xin chứa các vi khuẩn Mycobacterium sống giảm hoạt lực. 

Tránh gây tổn thương đường tiết niệu khi nhỏ giọt vào bàng quang. 

Việc sử dụng chế phẩm miễn dịch BCG có liên quan đến nhiễm BCG lan tỏa thậm chí tử vong ở những bệnh nhân suy giảm miễn dịch. 

Phải hoãn nhỏ giọt BCG vào bàng quang từ 7 - 14 ngày sau bất cứ can thiệp nào đến đường tiết niệu bao gồm cắt bỏ u qua niệu đạo, sinh thiết, và chấn thương do thông tiểu. 

Phải hoãn điều trị khi người bệnh sốt, nhiễm khuẩn đường tiết niệu hoặc đái ra máu nhiều. 

Trước khi điều trị nhỏ giọt BCG vào bàng quang, phải làm test tuberculin trong da. 

Nếu test dương tính, cần đảm bảo không có sự nhiễm lao ở thể hoạt động. 

Bệnh nhân có nguy cơ nhiễm HIV cần được sàng lọc để đảm bảo không bị nhiễm HIV trước khi tiến hành trị liệu. 

Sản phẩm điều trị nếu bị chảy ra môi trường có thể gây nhiễm cho môi trường. 

Mọi sản phẩm còn lại sau thủ thuật cần được coi là rác thải nguy hiểm và xử lý theo quy định. 

Trong trường hợp bị tai nạn do BCG miễn dịch nhiễm vào vết thương, hít phải hoặc nuốt phải, chế phẩm này không gây ảnh hưởng đáng kể nào cho sức khỏe tuy nhiên vẫn cần cẩn trọng bằng cách làm test thượng bì (PPD) tại thời điểm phơi nhiễm và 6 tuần sau đó. 

Giảm thiểu đến mức tối đa việc gây tổn thương cho đường niệu hay gây nhiễm vào hệ tiết niệu. 

7 Thời kỳ mang thai 

Không sử dụng. 

8 Thời kỳ cho con bú 

Không sử dụng. 

9 Tác dụng không mong muốn (ADR) 

Với việc kết hợp bơm BCG miễn dịch vào bàng quang kết hợp với việc tạo vết xước trên da có thể có những phản ứng tương tự như với tiêm vắc xin BCG (xem chuyên luận BCG). 

Thường gặp 

Niêm mạc, da: loét nặng hoặc kéo dài ở vùng tiêm, áp xe da ở vùng tác động. 

Toàn thân: viêm hạch bạch huyết, nổi hạch tại chỗ. 

Đáp ứng viêm, đái khó nhất thời, rối loạn tiểu tiện, đôi khi sốt hoặc có hội chứng giống cúm và đái ra máu đặc biệt khi điều trị lặp lại. 

Thông thường hiện tượng này xảy ra vào lần bơm thuốc thứ 2 hoặc 3. 

Nguyên nhân do phản ứng viêm tại bàng quang, đây cũng là một phần quan trọng trong hoạt động chống lại tế bào mô của BCG. Thông thường các triệu chứng này sẽ hết trong vòng 2 ngày sau khi bơm thuốc và không phải điều trị gì thêm. 

Trong quá trình điều trị kéo dài, những phản ứng kể trên có thể xuất hiện nhiều hơn và kéo dài hơn. 

Tình trạng khó chịu, sốt nhẹ hoặc có triệu chứng giống cúm có thể xuất hiện trong vòng 4 tiếng sau điều trị và kéo dài 24 – 48 giờ. 

Hiếm gặp 

Toàn thân: lỗ rò, sốc phản vệ. Sốt cao trên 39°C. 

Rất khó xác định sốt này do hiệu quả điều trị của BCG hay do nhiễm trùng BCG. 

Rất hiếm gặp 

Toàn thân: Nhiễm BCG lan tỏa. 

Co thắt bàng quang, viêm mào tinh hoàn. 

Đôi khi có phản ứng mẫn cảm như phát ban, đau khớp, viêm màng bồ đào, viêm màng tiếp hợp, viêm mống mắt, viêm giác mạc. Cũng giống như tiêm phòng lao, rất hiếm xảy ra nhiễm BCG lan tỏa có khả năng gây tử vong. 

Hướng dẫn cách xử trí ADR 

Nếu có lỗ rò, vị trí dẫn lưu phải được giữ sạch và để tổn thương tự liền không cần điều trị. 

Phải có sẵn adrenalin để dùng ngay khi có sốc phản vệ. 

Xử trí ADR do nhỏ giọt BCG vào bàng quang: Các ADR này phụ thuộc vào độc tính của chủng, phản ứng dị ứng hoặc nhiễm khuẩn trong bệnh viện. 

Nhỏ giọt BCG vào bàng quang gây một đáp ứng viêm trong bàng quang và thường có sốt, đái ra máu, đái nhiều lần hoặc đái khó. 

Các phản ứng này có thể chứng tỏ là BCG có đáp ứng mong muốn. Các triệu chứng này thường hết trong vòng 48 giờ, có thể dùng thuốc giảm đau, thuốc chống co thắt. Cần phải theo dõi chặt chẽ tình trạng bộ máy tiết niệu. Phải hoãn truyền BCG đến khi các triệu chứng hết, nếu không hết, phải thăm khám kiểm tra kỹ lại. 

Nếu các triệu chứng kích thích bàng quang kéo dài trong vòng 48 giờ: Điều trị triệu chứng. Nếu triệu chứng kích thích bàng quang kéo dài trên hoặc bằng 48 giờ, phải ngừng điều trị BCG và bắt đầu điều trị bằng quinolon. Nếu không khỏi hoàn toàn sau 10 ngày điều trị bằng quinolon, cho Isoniazid (INH) trong 3 tháng. Trong trường hợp đã dùng thuốc chống lao, phải vĩnh viễn ngừng BCG. 

Nếu bị viêm tuyến tiền liệt u hạt có triệu chứng, viêm tinh hoàn - mào tinh hoàn, tắc niệu quản hoặc áp xe thận, phải ngừng điều trị bằng BCG. Điều trị isoniazid và rifampicin từ 3 - 6 tháng tùy theo mức độ nặng. Trong trường hợp dùng thuốc chống lao, phải ngừng vĩnh viễn BCG. 

Sốt trên 38,5 °C trong thời gian dưới 48 giờ, điều trị triệu chứng bằng Paracetamol. 

Phát ban, đau khớp hoặc viêm khớp phản ứng hoặc hội chứng Reiter, cho thuốc kháng histamin hoặc thuốc chống viêm không steroid. Nếu không có đáp ứng, điều trị isoniazid trong 3 tháng. Khi đã dùng thuốc chống lao, phải ngừng vĩnh viễn BCG. 

Phản ứng toàn thân do BCG (nhiễm BCG lan tỏa) không có dấu hiệu của sốc nhiễm khuẩn, phải ngừng vĩnh viễn điều trị bằng BCG. Tham vấn bác sĩ chuyên khoa lây. Cho điều trị chống lao kết hợp 3 thuốc trong 6 tháng. 

Phản ứng toàn thân do BCG (nhiễm BCG lan tỏa) kèm theo dấu hiệu của sốc nhiễm khuẩn, phải ngừng vĩnh viễn điều trị bằng BCG. Cho cấp cứu kết hợp 3 loại thuốc chống lao cùng liệu pháp corticoid liều cao và tác dụng ngắn. Tham vấn bác sĩ chuyên khoa lây. 

Chú ý: Các chủng BCG (kể cả chủng Connaugh) đều nhạy cảm với tất cả các thuốc chống lao hiện nay trừ pyrazinamid. Trong trường hợp cần phải kết hợp 3 thuốc, kết hợp thường được khuyến cáo là isoniazid, rifampicin và Ethambutol. 

10 Liều lượng và cách dùng 

10.1 Người lớn 

Liệu pháp miễn dịch: Trước khi dùng, cần tham khảo kỹ hướng dẫn của nhà sản xuất và tuân thủ nghiêm ngặt hướng dẫn. Một số phác đồ điều trị đã được dùng, phác đồ điển hình gồm có nhỏ giọt vào bàng quang mỗi tuần 1 lần hỗn dịch chứa từ 1 đến 16 × 10⁸ CFU BCG trong khoảng 50 ml dung dịch natri clorid 0,9% vô trùng và không có chất bảo quản, trong 6 tuần liên tiếp. Phác đồ điều trị duy trì cũng thay đổi nhiều từ liều đơn hoặc liệu trình ngắn (1 lần/tuần trong 3 tuần) trong khoảng thời gian từ 3 - 6 tháng cho tới nhỏ giọt 1 lần tháng. Thời gian gợi ý điều trị duy trì cũng thay đổi từ 6 tháng đến 3 năm. Một phục đồ khác khuyến cáo với chế phẩm Im.BCG là bom liên tục 3 tuần tại các tháng thứ 3, 6, 12, 18, 30 và 36 kể từ lần ba đầu tiên. 

Dung dịch nhỏ giọt phải giữ trong bàng quang trong 2 giờ nếu có thể và khi đi tiểu phải ngồi vì lý do an toàn. 

Trường hợp chỉ định điều trị theo phương pháp rạch xước da với chế phẩm Im.BCG: Mỗi lần 1 ống, hoàn nguyên 0,5 ml dung dịch nước muối sinh lý và dùng hết trong một lần. 

10.2 Trẻ em

Không có thông tin về an toàn và hiệu quả trong việc sử dụng chế phẩm này cho trẻ em. 

11 Tương tác thuốc 

Thuốc ức chế miễn dịch: Người đang điều trị thuốc ức chế miễn dịch (ví dụ: corticotropin, corticosteroid, thuốc alkyl hóa, thuốc chống chuyển hóa, liệu pháp tia xạ) có thể bị giảm đáp ứng với vắc xin BCG và tăng sự nhân lên của BCG. Tiêm phòng BCG phải hoãn lại cho tới khi ngừng liệu pháp ức chế miễn dịch. 

Thuốc chống lao: Một số thuốc chống lao (thí dụ isoniazid, rifampicin, streptomycin) ức chế sự nhân lên của BCG, do đó khi phải dùng thuốc chống lao cần dùng vĩnh viễn chế phẩm BCG. BCG nhạy cảm với nhiều thuốc kháng sinh, liệu pháp kháng sinh có thể làm giảm hiệu quả của BCG. 

12 Quá liều và xử trí 

Nếu xảy ra quá liều BCG và nghi có thể phát triển nhiễm khuẩn BCG toàn thân, phải bắt đầu dùng isoniazid hoặc các thuốc chống lao thích hợp khác. Nếu điều trị ngay quá liều cấp BCG bằng liệu pháp chống lao, thì thường các biến chứng sẽ không xảy ra. Nếu không được điều trị ngay thì liệu pháp thuốc chống lao có thể vẫn có kết quả nhưng có thể xảy ra các biến chứng như viêm hạch tại chỗ, lupus thông thường, áp xe lạnh dưới da và tổn thương mắt. 

Cập nhật lần cuối: 2018