Tìm hiểu các chỉ số sinh trắc học và xác định tuổi thai trong quý 1
Siêu âm thai quý 1 đóng một vai trò cực kỳ quan trọng vì nó có khả năng xác nhận thai trong tử cung, đánh giá số lượng và khả năng sống của phôi hoặc thai nhi, tính tuổi thai một cách chính xác và chẩn đoán các dị tật lớn của thai nhi.
CHƯƠNG 4 : CÁC CHỈ SỐ SINH TRẮC HỌC VÀ XÁC ĐỊNH TUỔI THAI TRONG QUÝ 1, trang 71-92, Sách SIÊU ÂM THAI QUÝ 1
Dịch từ sách: First Trimester Ultrasound Diagnosis of Fetal Abnormalities -Tác giả Alfred Abuhamad và Rabih Chaoui
Người dịch: Bác sĩ Vũ Văn Tài
Tải bản PDF TẠI ĐÂY
1 GIỚI THIỆU
Siêu âm thai quý 1 đóng một vai trò cực kỳ quan trọng vì nó có khả năng xác nhận thai trong tử cung, đánh giá số lượng và khả năng sống của phôi hoặc thai nhi, tuổi thai một cách chính xác và chẩn đoán các dị tật lớn của thai nhi. Trong chương này, chúng tôi trình bày cách tiếp cận và chỉ định siêu âm quý 1, các thông số giúp xác định tuổi thai và các dấu hiệu trên siêu âm của thai kỳ thất bại (pregnancy failure). Giải phẫu thai nhi bình thường và dị tật thai nhi sẽ được thảo luận chi tiết trong các chương tiếp theo.
2 TIẾP CẬN SIÊU ÂM THAI QUÝ 1
Siêu âm thai quý 1 có thể được thực hiện qua thành bụng hoặc qua ngả âm đạo. Có sự đồng thuận chung rằng, với một số ít trường hợp ngoại lệ, tốt nhất nên thực hiện siêu âm sản khoa qua ngả âm đạo khi tuổi thai < 10 tuần. Tiếp cận qua ngả âm đạo có độ phân giải cao hơn so với tiếp cận qua thành bụng và vị trí đầu dò gần với vùng giải phẫu mục tiêu hơn (túi thai). Sau tuần thứ 12, tiếp cận qua thành bụng với đầu dò có độ phân giải cao và hình ảnh tối ưu có thể cung cấp đầy đủ chi tiết cho phép đánh giá giải phẫu thai nhi một cách hệ thống. Trong quý 1, nếu nghi ngờ dị tật thai nhi thì nên kết hợp siêu âm qua thành bụng và qua ngả âm đạo.
3 CHỈ ĐỊNH SIÊU ÂM THAI QUÝ 1
Hiện nay, có nhiều quan điểm khác nhau về việc liệu siêu âm thai quý 1 nên được thực hiện thường quy cho tất cả thai phụ hay là theo chỉ định.1,2 Có vô số chỉ định siêu âm thai trong quý 1 và hầu hết thai phụ ở các cơ sở có nguồn lực đều được thực hiện ít nhất 1 lần siêu âm như vậy trong thai kỳ của họ. Ngày càng có nhiều bằng chứng về vai trò quan trọng của siêu âm thai quý 1 để xác định tuổi thai, đánh giá nguy cơ lệch bội, chẩn đoán đa thai và phát hiện các dị tật lớn của thai nhi, và hơn nữa, các tác giả tin rằng siêu âm ở tuổi thai nhỏ cuối cùng sẽ được thực hiện thường quy cho mọi thai phụ. Bảng 4.1 liệt kê các chỉ định siêu âm thai quý 1 phổ biến.
| Bảng 4.1 • Các chỉ định siêu âm thai quý 1 phổ biến |
• Vô kinh • Đau vùng chậu • Chảy máu âm đạo • Không nhớ ngày hành kinh • Có cảm giác như đang mang thai • Khám lâm sàng thấy tử cung lớn hơn hoặc nhỏ hơn • Thử thai dương tính • Đánh giá nguy cơ lệch bội và đo độ mờ da gáy • Khảo sát giải phẫu thai nhi • Loại trừ đa thai |
4 CÁC DẤU MỐC TRÊN HÌNH ẢNH SIÊU ÂM QUÝ 1
Thai trong tử cung bình thường trải qua sự thay đổi nhanh chóng và đáng kể trong ba tháng đầu, từ nhóm các tế bào chưa biệt hóa trở thành bào thai nằm trong túi ối kết nối với nhau thai và túi noãn hoàng, và có thể thấy trên siêu âm bắt đầu với túi màng đệm, đây là bằng chứng đầu tiên của thai kỳ trên siêu âm và tiến triển thành phôi và thai nhi có hoạt động tim thai. Xác định các dấu mốc trên siêu âm và hiểu sự tiến triển bình thường của nó trong quý 1 giúp khẳng định thai kỳ bình thường và chẩn đoán thai kỳ thất bại (pregnancy failure).
4.1 Túi thai
Túi thai, còn được gọi là khoang màng đệm, là bằng chứng đầu tiên của thai kỳ trên siêu âm. Túi thai trên siêu âm qua ngả âm đạo được quan sát thấy lần đầu tiên lúc 4 đến 4,5 tuần kể từ ngày đầu tiên của kỳ kinh cuối cùng (LMP) (Hình 4.1). Khi túi thai có đường kính trung bình từ 2 đến 4 mm, các đường viền của nó hồi âm dày, điều này có thể giúp phát hiện ra nó dễ dàng hơn (Hình 4.1). Vòng hồi âm dày của túi thai là một dấu hiệu siêu âm quan trọng, giúp phân biệt nó với dịch trong tử cung hoặc ổ máu tụ (Hình 4.2). Hình dạng của túi thai ban đầu có hình tròn nhưng với sự xuất hiện của túi noãn hoàng và phôi thai, nó trở nên hình elip hơn (Hình 4.3).
4.2 Túi noãn hoàng
Túi noãn hoàng được quan thấy ở tuổi thai 5 tuần (tuổi kinh nguyệt) trên siêu âm qua ngả âm đạo, như một vòng nhỏ bên trong túi thai với đường viền có hồi âm dày (Hình 4.3 và 4.4), và có đường kính khoảng 2 mm lúc 6 tuần và tăng chậm lên khoảng 6 mm lúc 12 tuần. Phôi thai được phát hiện lần đầu tiên trên siêu âm ở vị trí gần với thành tự do của túi noãn hoàng, vì túi noãn hoàng được kết nối với phôi bằng ống noãn hoàng (vitelline duct). Túi noãn hoàng nhỏ khi đường kính < 3 mm từ 6 đến 10 tuần tuổi hoặc lớn khi đường kính > 7 mm trước 9 tuần tuổi là nguyên nhân đáng lo ngại về một thai kỳ bất thường và do đó cần phải siêu âm theo dõi để đánh giá xem thai kỳ có bình thường hay không (Hình 4.5A và B).
4.3 Màng ối
Túi ối phát triển như một cấu trúc hồi âm mỏng bao quanh phôi thai (Hình 4.6). Túi ối xuất hiện sau túi noãn hoàng và ngay trước khi phôi thai xuất hiện. Trong khi túi thai có sự thay đổi về kích thước và hình dạng, sự tăng trưởng của túi ối có quan hệ mật thiết với sự tăng trưởng của phôi thai từ 6 đến 10 tuần tuổi.
4.4 Phôi thai
Phôi thai được quan sát thấy lần đầu tiên trên siêu âm qua ngả âm đạo như một sự dày lên khu trú ở phía trên của túi noãn hoàng, vào khoảng tuần kinh thứ 5 (Hình 4.7). Hoạt động tim thai đầu tiên thường được quan sát thấy lúc 6 đến 6,5 tuần. Có thể nhận biết phôi thai bằng siêu âm độ phân giải cao qua ngả âm đạo với chiều dài từ 2 đến 3 mm (Hình 4.7), nhưng luôn có thể thấy hoạt động tim thai khi phôi đạt chiều dài từ 5 đến 7 mm trở lên. Nhịp tim của phôi thai tăng nhanh ở giai đoạn đầu thai kỳ khoảng 100 đến 115 trước 6 tuần tuổi, tăng lên 145 đến 170 lúc 8 tuần tuổi, và giảm xuống mức bình nguyên 137 đến 144 sau 9 tuần tuổi. Kích thước phôi thai tăng nhanh với sự gia tăng chiều dài khoảng 1 mm/ngày. Lưu ý, phôi thai phát triển trong khoang ối trong khi túi noãn hoàng nằm ngoài khoang ối. Dịch mà túi noãn hoàng đắm chìm trong đó là khoang ngoài phôi.
Hình dạng của phôi thai trên siêu âm thay đổi từ 6 đến 12 tuần tuổi. Lúc 6 tuần tuổi, phôi thai có hình trụ mỏng chưa có các phần cơ thể rõ ràng, "hình dạng giống hạt gạo” (Hình 4.8). Khi tuổi thai tăng dần, phôi thai phát triển độ cong của cơ thể và cho thấy rõ ràng các phần đầu, ngực, bụng và tứ chi trên siêu âm, "hình dạng giống gấu gummy” (Hình 4.9 và 4.10). Sự phân định rõ ràng đầu, ngực, bụng và tứ chi trên siêu âm 2D được ghi nhận từ 10 tuần tuổi trở đi (Hình 4.11). Đánh giá kĩ lưỡng các chi tiết giải phẫu trên siêu âm qua ngả âm đạo từ 12 tuần tuổi có thể giúp chẩn đoán các dị tật lớn của thai nhi. Điều này sẽ được thảo luận chi tiết từ Chương 8 đến Chương 14, và được sắp xếp theo hệ thống cơ quan giải phẫu.
5 XÁC ĐỊNH TUỔI THAI TRONG QUÝ 1
Một trong những khía cạnh quan trọng nhất của siêu âm sản khoa quý 1 là xác định tuổi thai vì điều này được hoàn thành bằng cách thực hiện một số phép đo sinh trắc học đơn giản: (1) đường kính túi thai, khi không thấy phôi thai; (2) chiều dài phôi, hoặc chiều dài đầu-mông (CRL); (3) vào cuối quý 1 (12 đến 14 tuần), đường kính lưỡng đỉnh (BPD), chu vi đầu (HC), chu vi bụng (AC) và chiều dài xương đùi (FL). So sánh giá trị các chỉ số sinh trắc học thu được với khoảng tham chiếu đã được thiết lập để xác định tuổi thai chính xác. Với tuổi thai chính xác dựa trên siêu âm quý 1 và quý 2, siêu âm có thể giúp xác định được ngày mang thai một cách đáng tin cậy khi không rõ ngày đầu kỳ kinh cuối và xác định ngày dự sinh một cách chính xác.
Trên lâm sàng, tuổi của phôi hoặc thai nhi được biểu thị bằng tuần tuổi thay vì tháng, và những tuần tuổi này được tính từ ngày đầu tiên của LMP, tương ứng cộng thêm 2 tuần kể từ ngày thụ thai. Do đó, tuổi thai được tính từ ngày đầu tiên của LMP và gần tương ứng với ngày thụ thai cộng với khoảng 14 ngày. Máy siêu âm có một bảng tính được tích hợp sẵn, tự tính toán ngày dự sinh khi nhập LMP. Các công thức tính tuổi thai từ các số đo sinh trắc học khác nhau cũng là một phần trong phần mềm của máy siêu âm.
Khi ước tính tuổi thai bằng siêu âm, cần nhớ những điểm quan trọng sau:
• Khi đã ấn định ngày dự sinh cho thai kỳ sau khi siêu âm, bất kể ngày dự sinh được ấn định là ngày dựa trên siêu âm hay kinh nguyệt, khi đó những ngày này không được thay đổi trong suốt thai kỳ.
• Nếu bệnh nhân không nhớ ngày hành kinh, nên siêu âm trong quý 1 hoặc 2 để xác định tuổi thai và ngày dự sinh.
• Nếu các chỉ số sinh trắc học trên siêu âm chênh lệch so với ngày kinh nguyệt > 5 đến 7 ngày trong quý 1, khi đó siêu âm nên được dùng để xác định ngày dự sinh.3
• Siêu âm xác định tuổi thai chính xác nhất trong quý 1.
6 CÁC SỐ ĐO SINH TRẮC HỌC TRONG QUÝ 1
Các số đo sinh trắc học để xác định tuổi thai trong quý 1 bao gồm đường kính túi thai trung bình (MSD), CRL và BPD và HC của thai nhi ( > 11 tuần). Số đo sinh trắc học chính xác nhất và có thể lặp lại là CRL và nên là số đo được ưu tiên dùng để xác định tuổi thai, nếu có thể.
6.1 Đường kính túi thai trung bình (Mean Sac Diameter)
Bởi túi thai là bằng chứng đầu tiên của thai kỳ trên siêu âm và được thấy lần đầu tiên trong khoang nội mạc tử cung lúc 4 đến 4,5 tuần kể từ ngày đầu tiên của kỳ kinh cuối cùng (LMP), và có thể dùng nó để xác nhận tình trạng mang thai và xác định tuổi thai.
Dùng MSD để xác định tuổi thai, được tính bằng đường kính trung bình số học từ các mặt cắt dọc, mặt cắt ngang và mặt cắt vành lớn nhất của nó (Hình 4.12A và B). Thấy túi thai trong khoang nội mạc tử cung xác nhận có thai trong tử cung, nhưng không giúp xác nhận khả năng sống của phôi thai. Thấy một túi thai trong khoang nội mạc tử cung mà không có phôi thai, gợi ý thai đang ở 5 đến 6 tuần tuổi. Không khuyến cáo chỉ dựa vào MSD để ước tính ngày dự sinh, vì CRL là phương pháp xác định tuổi thai chính xác hơn và nên là lựa chọn ưu tiên.
6.2 Chiều dài đầu-mông
CRL tương ứng với chiều dài của phôi tính bằng milimét. Mặc dù tên gọi ám chỉ một phép đo từ đầu đến mông của phôi, nhưng số đo thực tế tương ứng với khoảng cách "đường thẳng" dài nhất từ đỉnh đầu đến mông của phôi / thai nhi (Hình 4.7, 4.8, 4.11 , và 4.13), bất chấp độ cong của cơ thể. Số đo CRL chính xác hơn ở tư thế trung tính của phôi / thai nhi và từ 11+0 đến 13+6 tuần tuổi. Khi đo CRL, nên lấy giá trị trung bình của 3 phép đo khác nhau, thu được ở mặt cắt dọc giữa của phôi / thai nhi. Cần lưu ý một số điểm sau khi siêu âm xác định tuổi thai trong quý 1 (< 14 tuần) theo CRL:
• Đối với thai kỳ < 9 tuần tuổi, chênh lệch > 5 ngày so với LMP là lý do thích hợp để thay đổi ngày dự sinh (EDD) .3
• Đối với thai kỳ từ 9 đến 136/7 tuần tuổi, chênh lệch > 7 ngày sẽ cần thay đổi EDD.3
CRL tăng nhanh với tốc độ khoảng 1,1 mm/ngày. Một công thức gần đúng để tính tuổi thai từ CRL là tuổi thai tính theo ngày = CRL (mm) + 42; tuy nhiên, điều này có thể không cần thiết vì hầu hết các máy siêu âm đều có phần mềm tích hợp sẵn, giúp xác định tuổi thai khi đo CRL hoặc các chỉ số sinh trắc học khác.
6.3 Đường kính lưỡng đỉnh
Trong quý 1, BPD, HC, AC và FL thường được đo từ 12 đến 14 tuần tuổi và cũng tuân theo các mốc giải phẫu như trong quý 2 và 3. BPD được đo ở mặt cắt ngang đầu thai nhi ở mức đồi thị (Hình 4.14). Các dấu mốc trên siêu âm giúp xác định chính xác mặt cắt BPD được liệt kê trong Bảng 4.2. Trong một số cài đặt, BPD được đo bằng cách đặt các thước cặp gần và xa ở bờ ngoài xương đỉnh phía gần và xa (Hình 4.14A) và trong các cài đặt khác, thước cặp gần được đặt ở bờ ngoài xương đỉnh và thước cặp xa được đặt ở bờ trong của xương đỉnh (Hình 4.14B), do đó cần phải lưu ý điều này khi thực hiện đo BPD.
| Bảng 4.2 • Các dấu mốc để đo đường kính lưỡng đỉnh trên siêu âm |
• Vùng tập trung (Focal zone) ở mức phù hợp • Phóng to hình ảnh • Mặt cắt ngang đầu thai nhi • Hai bán cầu đại não đối xứng • Thấy liềm não ở đường giữa • Thấy đồi thị • Thấy hộp vách trong suốta • Thấy thùy đảo (Insula)a • Không thấy tiểu não • Thước cặp gần ở bờ ngoài của xương • Thước cặp xa ở bờ trong/ngoài của xương (xem văn bản) • Đo ở vị trí đường kính rộng nhất • Đo vuông góc với liềm não |
| aKhông thấy trong quý 1 |
6.4 Chu vi đầu
HC được đo ở mặt cắt ngang đồi thị, cùng một mặt cắt để đo BPD (Hình 4.15). Chúng tôi khuyến nghị nên thực hiện đo HC sau phép đo BPD vì điều này giúp tận dụng các thước cặp được đặt để đo BPD, giúp đẩy nhanh quá trình đo đạc. Cần lưu ý, khi đo HC, thước cặp dưới từ phép đo đường kính BPD phải được di chuyển đến bờ ngoài xương đỉnh (Hình 4.15).
6.5 Chu vi bụng
AC được đo ở mặt cắt ngang bụng trên của thai nhi. Các dấu mốc trên siêu âm giúp xác định mặt cắt chính xác để đo AC được liệt kê trong Bảng 4.3 và Hình 4.16.
| Bảng 4.3 • Các dấu mốc trên siêu âm để xác định mặt cắt đo chu vi bụng (AC) |
• Vùng tập trung ở mức phù hợp • Phóng to hình ảnh • Mặt cắt ngang bụng • Bụng càng tròn càng tốt • Cột sống ở vị trí 3 hoặc 9 giờ, nếu có thể • Thấy bóng dạ dày • Thấy một đoạn ngắn tĩnh mạch rốn trong gan • Chỉ thấy một xương sườn ở mỗi bên • Không thấy thận • Thấy toàn bộ da xung quanh, nếu có thểa • Đo chu vi hình elip trên bờ ngoài da |
| aKhông thấy rõ trong quý 1 |
6.6 Chiều dài xương đùi
Để tối ưu hóa phép đo FL, phải thấy toàn bộ thân (diaphysis) xương đùi trên màn hình và góc giữa chùm sóng siêu âm đi tới và thân xương đùi nên được giữ trong khoảng 45 đến 90 độ để tránh ước tính thấp chiều dài xương đùi do chệch hướng sóng siêu âm (Hình 4.17). Nên đo chiều dài thân xương dài nhất có thể nhìn thấy bằng cách đặt mỗi thước cặp ở hai đầu của thân xương. Các phép đo xương đùi có thể khó thực hiện ở tuổi thai nhỏ, vì đoạn thân xương đùi chưa được cốt hóa hoàn toàn. Các dấu mốc trên siêu âm giúp xác định mặt cắt chính xác để đo FL được liệt kê trong Bảng 4.4.
| Bảng 4.4 • Các dấu mốc trên siêu âm để đo chiều dài xương đùi (FL) |
• Vùng tập trung ở mức phù hợp • Phóng to hình ảnh • Thấy toàn bộ thân xương đùi • Chùm sóng siêu âm vuông góc với trục dài xương đùi • Thước cặp được đặt ở 2 đầu thân xương đùi • Đo chiều dài thân xương đùi dài nhất có thể nhìn thấy |
7 CÁC DẤU HIỆU CỦA THAI KỲ THẤT BẠI
Thai kỳ thất bại có thể xảy ra ở 10% đến 15% thai kỳ. Do đó, nghi ngờ thai kỳ thất bại là một chỉ định phổ biến để siêu âm thai quý 1. Siêu âm có thể giúp đưa ra chẩn đoán, thường là trước khi bệnh nhân xuất hiện các triệu chứng. Tùy thuộc vào tuổi thai của thai kỳ, có thể dự đoán được một số bệnh cảnh:
• Có thai được khẳng định bằng test thử thai dương tính nhưng siêu âm không thấy túi thai trong buồng tử cung, gợi ý chẩn đoán phân biệt với sẩy thai không hoàn toàn (incomplete miscarriage), thai lạc chỗ hoặc chửa trong tử cung sớm mà siêu âm qua ngả âm đạo chưa thể nhận biết được.
• Siêu âm qua ngả âm đạo thấy túi thai nhưng không có dấu hiệu của phôi hoặc túi noãn hoàng bên trong.
• Hình ảnh phôi thai trên siêu âm qua ngả âm đạo, nhưng không thấy hoạt động tim thai.
• Phát hiện phôi có hoạt động tim thai, nhưng các số đo khác nhau nằm ngoài giới hạn bình thường (nhịp tim thai, kích thước túi noãn hoàng, phôi thai, túi ối, v.v.).
• Xuất huyết dưới màng đệm (subchorionic bleeding), có hoặc không có dấu hiệu chảy máu trên lâm sàng.
• Giải phẫu phôi bất thường.
Trong nhiều tình trạng, nếu sức khỏe của bệnh nhân không bị de dọa (ra máu, đau bụng, v.v.) và thai lạc chỗ đã được loại trừ, khi đó siêu âm theo dõi rất hữu ích trong việc đánh giá sự thay đổi của các dấu hiệu trên siêu âm và xác nhận chẩn đoán nghi ngờ. Do túi thai đang phát triển trải qua những thay đổi đáng kể hàng tuần trong quý 1, nên siêu âm theo dõi mà không thấy sự thay đổi đáng kể sau 1 tuần trở đi là dấu hiệu tiên lượng xấu và có thể khẳng định chẩn đoán nghi ngờ thai kỳ thất bại. Xuất huyết dưới màng đệm thường có kết cục tốt khi không có các dấu hiệu khác của thai kỳ thất bại (xem Chương 15). Theo quan điểm của các tác giả, trong trường hợp không có các dấu hiệu đặc hiệu của thai kỳ thất bại, xử trí bảo tồn (conservative management) với siêu âm theo dõi sẽ rất hữu ích trong việc đánh giá một thai kỳ nghi ngờ thất bại ở tuổi thai nhỏ. Bảng 4.5 liệt kê các dấu hiệu đặc hiệu của thai kỳ thất bại trong quý 1, khi ghi nhận có thể xác định chẩn đoán mà không cần siêu âm theo dõi.4
| Bảng 4.5 • Các dấu hiệu chẩn đoán thai kỳ thất bại sớm trong quý 1 |
• Chiều dài đầu mông ≥ 7 mm mà không có hoạt động tim thai. • Đường kính túi thai trung bình ≥ 25 mm mà không thấy phôi. • Không thấy phôi với tim thai sau ≥ 2 tuần kể từ thời điểm siêu âm thấy túi thai không có túi noãn hoàng. • Không thấy phôi với tim thai sau ≥ 11 ngày kể từ thời điểm siêu âm thấy túi thai có túi noãn hoàng |
8 KẾT LUẬN
Siêu âm thai quý 1 là một bước quan trọng trong đánh giá thai kỳ vì nó cho phép xác định thai trong tử cung, xác định tuổi thai chính xác và đánh giá giải phẫu thai nhi. Cần lưu ý, có sự thay đổi đáng kể trong quý 1 và sự thay đổi này có thể được phát hiện bằng siêu âm ngả âm đạo. Cần biết trình tự phát triển của thai kỳ bình thường để so sánh tốt hơn kết quả siêu âm thực tế với tuổi thai tương ứng. Đây là kiến thức cơ bản cần thiết để phân biệt thai bình thường với thai bất thường. Các chương sau của cuốn sách này sẽ cung cấp đánh giá chi tiết để sàng lọc và chẩn đoán các dị tật lớn của thai nhi trong quý 1.
9 TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Reddy UM, Abuhamad AZ, Levine D, Saade GR. Fetal Imaging Executive Summary of a Joint Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, Society for Maternal-Fetal Medicine, American Institute of Ultrasound in Medicine, American College of Obstetricians and Gynecologists, American College of Radiology, Society for Pediatric Radiology, and Society of Radiologists in Ultrasound Fetal Imaging Workshop. J Ultrasound Med. 2014;33:745-757.
2. ISUOG. ISUOG practice guidelines: performance of first trimester fetal ultrasound scan. Ultrasound Obstet Gynecol. 2013;41:102-113.
3. ACOG-Committee Opinion No 700: Methods for Estimating the Due Date, Obstet Gynecol 2017;129:e150-e154.
4. Doubilet PM, Benson CB, Bourne T, et al. Diagnostic criteria for nonviable pregnancy early in the first trimester. N Engl J Med. 2013;369(15):1443-1451.
